ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АРІКСИМ® 400

Склад:

діюча речовина: цефіксим;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить цефіксиму 400 мг (у формі цефіксиму тригідрату 447,68 мг);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний прежелатинізований, кальцію гідрофосфат, магнію стеарат (рослинний);

оболонка таблетки: гіпромелоза 2910 (Е464), титану діоксид (Е171), рідкий парафін легкий, натрію лаурилсульфат.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору, овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з насічкою для розлому на одній стороні.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Бета-лактамні антибіотики. Цефалоспорини третього покоління. Код АТХ J01D D08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Цефіксим є антибіотиком з групи цефалоспоринів ІІІ покоління.

Як бета-лактамний антибіотик, він проявляє бактерицидну дію та пригнічує синтез клітинної стінки бактерій. Завдяки наявності карбоксил-метоксамінового радикалу в положенні 7 цефемного ядра, цефіксим характеризується високою стійкістю до інактивації більшістю типів бета-лактамаз, що продукуються грампозитивними або грамнегативними бактеріями. Ця властивість забезпечує ефективність препарату щодо чутливих штамів — незалежно від того, чи продукують вони бета-лактамази, чи ні.

Фармакокінетичний/фармакодинамічний (ФК/ФД) взаємозв’язок

Час (Т), протягом якого концентрація цефіксиму в плазмі перевищує МІК (мінімальну інгібувальну концентрацію) мікроорганізму, є найінформативнішим показником ефективності згідно з даними ФК/ФД досліджень. Оптимальна терапевтична відповідь спостерігається, коли показник Т > МІК становить щонайменше 40–50 % інтервалу між введеннями. 

Механізми резистентності

Резистентність бактерій до цефіксиму може бути зумовлена одним або декількома з таких механізмів:

- гідроліз бета-лактамазами, що виражається в індукції або генетичній репресії у грамнегативних бактерій;

-           зниження спорідненості пеніцилінзв’язувальних білків;

-           зниження проникності зовнішньої мембрани деяких грамнегативних бактерій;

-           підвищення експресії компонентів ефлюксного насоса.

В одній бактеріальній клітині може одночасно реалізовуватися кілька з цих механізмів резистентності. Залежно від їх поєднання, бактерії можуть проявляти перехресну резистентність до кількох або навіть усіх інших бета-лактамів, а також до інших класів антибіотиків.

Контрольні точки

У квітні 2010 року Європейський комітет з тестування антимікробної чутливості (EUCAST) встановив такі контрольні точки для цефіксиму:

-           H. influenzae: чутливі ≤0,12 мг/л, резистентні 0,12 мг/л

-           M. catarrhalis: чутливі ≤0,5 мг/л, резистентні >1,0 мг/л

-           Neisseria gonorrhoeae: чутливі ≤0,12 мг/л, резистентні >,12 мг/л

-           Enterobacteriaceae: чутливі ≤1,0 мг/л, резистентні >1,0 мг/л (тільки при неускладнених інфекціях сечовивідних шляхів).

Для проведення інфекційного контролю, епідеміологічного моніторингу та нагляду може знадобитися тестування на продукування ESBL (бета-лактамаз розширеного спектра).

Поширеність резистентності може змінюватися географічно та з часом. Щодо окремих видів бажано мати місцеву інформацію про резистентність, особливо під час лікування тяжких інфекцій. За потреби слід звертатися за порадою до фахівців, якщо місцева поширеність резистентності є такою, що доцільність застосування препарату, принаймні при деяких типах інфекцій, є сумнівною.

Чутливі мікроорганізми

Грампозитивні бактерії Streptococcus pneumoniae (чутливий до пеніциліну) Streptococcus pyogenes

Грамнегативні бактерії Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella spp. Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis

Види, які можуть набувати резистентності Enterobacter spp.

Стійкі мікроорганізми Clostridium difficile Bacteroides fragilis Enterococci Pseudomonas spp. Staphylococcus aureus+ Streptococcus pneumoniae (резистентний до пеніциліну)

+ Цефіксим має слабку активність проти стафілококів (незалежно від чутливості до метициліну)

Фармакокінетика

Абсорбція

Наявність вінільної групи в положенні 3 цефемного ядра забезпечує ефективну абсорбцію цефіксиму при пероральному прийомі. Абсолютна біодоступність після перорального застосування цефіксиму становить 48–50 %. Вживання їжі не впливає на всмоктування цефіксиму.  Tmax дещо збільшується, але Cmax та площа під кривою «концентрація — час» (AUC24) залишаються незмінними. 

Повторний прийом терапевтичних доз не призводить до накопичення препарату в організмі — ані в дорослих, ані в дітей.

Розподіл

Зв’язування з білками становить приблизно 70 %, а вільна фракція добре дифундує у різних тканинах організму, окрім центральної нервової системи. Антибіотик добре проникає в гайморові пазухи, середнє вухо, дихальні шляхи (зокрема бронхіальний секрет), мигдалини, рідину і тканину простати та в інші органи.

Концентрації у тканинах жовчного міхура та жовчі після прийому дози 400 мг у дорослого становлять приблизно 20 та 190 мкг/мл відповідно через 4–12 годин після прийому антибіотика. Концентрація в сечі також висока.

Біотрансформація

Цефіксим зазнає помірного метаболізму в організмі та виводиться переважно в активній формі з жовчю і в значній кількості (20–30 % від поглиненої дози) із сечею. Виведення цефіксиму відбувається повільно, тому період напіввиведення (T½β) досить тривалий (приблизно 4 години), що забезпечує ефективне покриття чутливих бактерій протягом 24 годин після одноразового прийому 400 мг у дорослих або 8 мг/кг у дітей.

Елімінація

Концентрація в сечі та жовчі дуже висока через виведення цими шляхами.

Особливі популяції

Діти. У немовлят спостерігається довший період напіввиведення, вищі значення площі під кривою «концентрація — час» (AUC24) та швидше виведення із сечею порівняно з дітьми старшого віку, у яких фармакокінетичні показники подібні до таких у дорослих.

Пацієнти похилого віку. У пацієнтів похилого віку (65–74 роки) значення Cmax та площі під кривою «концентрація — час» (AUC24) дещо вищі, ніж у молодих людей (від 20 до 32 років). Однак ці відмінності не вимагають зменшення дозування для людей похилого віку.

Печінкова недостатність. У пацієнтів із цирозом не спостерігалося клінічно значущого зменшення середньої Cmax або площі під кривою «концентрація — час» (AUC24). Однак час до досягнення Cmax і T½β були збільшені, як і нирковий кліренс. Метаболіти цефіксиму не були виявлені ні сироватці крові, ні в сечі.

Ниркова недостатність. Незважаючи на те, що із сечею виводиться лише від 20 до 30 % абсорбованої дози цефіксиму, Cmax і T½β збільшуються зі зростанням ступеня ниркової недостатності. При кліренсі креатиніну понад 20 мл/хв ці зміни не вимагають корекції дозування. Натомість при кліренсі креатиніну ≤20 мл/хв потрібне зниження дози. В цьому разі Cmax може збільшитися вдвоє, а T½β — майже втроє, тому дозу слід зменшити вдвічі (зазвичай до 200 мг/добу для дорослих і 4 мг/кг/добу для дітей).

Гемодіаліз та перитонеальний діаліз видаляють лише невеликі кількості цефіксиму з плазми крові, що не має клінічного значення.

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб застосовувати для лікування інфекцій, спричинених чутливими до нього збудниками:

-         гострий середній отит;

-         інфекції верхніх дихальних шляхів (фарингіт, тонзиліт, гострий синусит);

-         інфекції нижніх дихальних шляхів (тяжкі загострення хронічного бронхіту та негоспітальної пневмонії);

-         інфекції сечовивідних шляхів (гострий цистит та неускладнений пієлонефрит);

-         уретрит та неускладнений гонококовий цервіцит.

Слід враховувати рекомендації щодо раціонального призначення антибіотиків.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини та до бета-лактамних антибіотиків загалом або до будь-якої допоміжної речовини. Порфірія.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Антациди не впливають на всмоктування цефіксиму. Інгібітори канальцевої реабсорбції, такі як пробенецид, можуть ускладнювати виведення цефіксиму із сечею, що призводить підвищення значення Cmax та збільшення площі під кривою «концентрація — час» (AUC24).

Саліцилати та інші нестероїдні протизапальні препарати можуть витісняти цефіксим із зв’язку з білками плазми крові, що призводить до підвищення концентрації його вільної фракції.

Як і під час прийому інших цефалоспоринів, у деяких пацієнтів, що отримували цефіксим,  спостерігалося збільшення протромбінового часу. Тому рекомендується обережно призначати цефіксим пацієнтам, які отримують антикоагулянтну терапію, і за потреби коригувати частоту контролю МНВ (міжнародного нормалізованого відношення).

Прийом цефіксиму може знижувати ефективність комбінованих пероральних контрацептивів. У зв’язку з цим рекомендується додатково використовувати негормональний метод контрацепції.

Цефалоспорини можуть впливати на результати деяких лабораторних тестів, зокрема спричиняти хибнопозитивну реакцію на глюкозу в сечі у разі використання реагентів на основі міді, водночас вони не впливають на результати глюкозо-толерантного тесту. Крім того, цефалоспоринові антибіотики можуть зумовлювати хибнопозитивні результати прямого тесту Кумбса.  

Особливості  застосування

З обережністю застосовувати лікарський засіб під час вагітності та грудного вигодовування, враховуючи протипоказання щодо підвищеної чутливості до цефіксиму або до будь-якої з допоміжних речовин, а також рекомендації щодо зниження дози пацієнтам із нирковою недостатністю.

Цефалоспорини слід обережно призначати з пацієнтам з підвищеною чутливістю до пеніцилінів, оскільки існують дані про перехресну реакцію між пеніцилінами і цефалоспоринами, причому тяжкі реакції (включно з анафілаксією) спостерігалися під час застосування обох класів препаратів.

Під час застосування цефіксиму у деяких пацієнтів були зареєстровані тяжкі шкірні побічні реакції, такі як токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса — Джонсона, медикаментозна реакція з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром). У разі розвитку алергічної реакції на цефіксим слід негайно скасувати препарат і призначити відповідне лікування.

Як і інші цефалоспорини, цефіксим може спричинити гостру ниркову недостатність, включно з тубулоінтерстиціальним нефритом. У разі виникнення гострої ниркової недостатності застосування цефіксиму слід припинити і призначити відповідну терапію та/або вжити відповідні заходи.

Застосування цефіксиму пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю потребує особливої обережності.

Тривале застосування цефіксиму може призвести до надлишкового росту нечутливих мікроорганізмів. Антибіотики широкого спектра дії порушують нормальну мікрофлору товстої кишки і можуть призвести до надмірно швидкого розмноження клостридій. Дослідження показують, що токсин, який виробляє Clostridium difficile, є основною причиною антибіотикоасоційованої діареї. Псевдомембранозний коліт пов’язаний із застосуванням антибіотиків широкого спектра дії (зокрема макролідів, напівсинтетичних пеніцилінів, лінкозамідів та цефалоспоринів). Тому важливо розглядати можливість такого діагнозу у пацієнтів, у яких виникла діарея під час або після застосування антибіотика.

Відомо про випадки небезпечної для життя тяжкої діареї внаслідок псевдомембранозного коліту, що розвинувся під час або після застосування цефіксиму. У разі підозри на розвиток такого ускладнення застосування цефіксиму слід припинити та призначити відповідну терапію. Може бути потрібне проведення ендоскопії шлунково-кишкового тракту, а саме сигмоїдоскопії або бактеріологічних досліджень. Підтримувальна терапія включає введення рідини, електролітів та білкових добавок. Якщо, незважаючи на всі ці заходи, стан пацієнта не покращується або симптоми прогресують, рекомендовано пероральне застосування ванкоміцину як антибіотика першого вибору при псевдомембранозному коліті, спричиненому C. difficile. Слід виключити інші можливі причини коліту. Лікарські засоби, що пригнічують перистальтику кишечнику, у цьому разі протипоказані.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) / дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності та годування груддю. Не слід застосовувати лікарський засіб у період вагітності або грудного годування, крім випадків крайньої необхідності. Рішення про призначення препарату має приймати лікар.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Лікарський засіб не впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Звичайна рекомендована доза становить:

-           Дорослі та діти віком від 12 років (або з масою тіла понад 50 кг): 400 мг на добу, за один прийом. При неускладнених інфекціях сечовивідних шляхів використовувати лікарський засіб з іншим дозуванням.

-           Доза для людей похилого віку дорівнює дозі дорослих, за винятком випадків тяжкої ниркової недостатності (див. нижче).

-           Пацієнти з нирковою недостатністю: лікарський засіб можна застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю. Пацієнтам з кліренсом креатиніну 20 мл/хв або вище призначати звичайні рекомендовані дози (див. вище); якщо кліренс креатиніну нижче 20 мл/хв, слід використовувати лікарський засіб з іншим дозуванням. Пацієнтам, які перебувають на хронічному перитонеальному діалізі або на гемодіалізі призначати лікарський засіб з іншим дозуванням, оскільки цефіксим дуже повільно виводиться з плазми крові шляхом діалізу.

У пацієнтів з порушенням функції печінки спостерігається збільшення часу досягнення максимальної концентрації цефіксиму. Однак це не вимагає зміни дози препарату для цих пацієнтів.

Застосовування під час прийому їжі може збільшити час до досягнення Cmax, однак не впливає на площу під кривою «концентрація — час» (AUC24) або T½β. Цей ефект не має клінічного значення.

Діти. Дітям віком до 12 років (або вагою менше 50 кг) рекомендується застосовувати препарат в іншій лікарській формі.

Передозування

Про випадки передозування не повідомлялося. Дози 2 г у здорових дорослих викликали помірні шлунково-кишкові симптоми, подібні до тих, що спостерігаються під час застосування терапевтичних доз.

У разі гострої інтоксикації можливі діарея, блювання та біль у животі.

Специфічних антидотів не існує. Може бути доцільним промивання шлунка (якщо після прийому препарату пройшло менше 2 годин). Рекомендовано забезпечити адекватну гідратацію пацієнта, за потреби — збалансувати електролітичну рівновагу.

Перитонеальний діаліз та гемодіаліз не забезпечують ефективного виведення клінічно значущої концентрації цефіксиму з плазми крові.

Побічні реакції

Нижче наведено дані про побічні реакції цефіксиму за результатами клінічних досліджень у дорослих. Очікується, що частота, тип і тяжкість побічних реакцій у дітей будуть такими ж, як і у дорослих.

Частота побічних реакцій визначається за такими категоріями:

-    дуже часті: ≥1/10;

-    часті ≥1/100, <1/10;

-    нечасті: ≥1 / 1 000, <1/100);

-    поодинокі: ≥1 / 10 000, <1 / 1 000;

-    рідкісні: <1 / 10 000;

-    частота невідома: неможливо оцінити за наявними даними.

В межах кожної групи за частотою побічні реакції вказано в порядку зменшення тяжкості.

Системи органів згідно з MedDRA [Медичний словник для регуляторної діяльності]	Побічна дія	Частота
Інфекції та інвазії	Бактеріальна суперінфекція Грибкова суперінфекція Антибіотикоасоційований коліт	Поодинокі Рідкісні
Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи	Еозинофілія	Поодинокі
Порушення з боку імунної системи	Підвищена чутливість Анафілактичний шок Ревматоїдний артрит	Поодинокі Рідкісні
Порушення з боку обміну речовин та харчування	Анорексія	Поодинокі
Розлади з боку нервової системи	Головний біль Запаморочення Психомоторна гіперактивність	Нечасті Поодинокі Рідкісні
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Діарея Біль у животі, нудота Блювання Метеоризм	Часті Нечасті Поодинокі
Порушення з боку гепатобіліарної системи	Гепатит, жовтяниця	Поодинокі
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Висип Медикаментозна реакція з еозинофілією і системними симптомами (DRESS) Мультиформна еритема Свербіж Синдром Стівенса — Джонсона Токсичний епідермальний некроліз Кропив’янка	Нечасті Поодинокі Рідкісні
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів	Інтерстиціальний нефрит	Рідкісні
Загальні порушення	Запалення слизових оболонок Лихоманка	Поодинокі
Результати досліджень	Підвищення рівня печінкових ферментів у сироватці крові (трансаміназ, лужної фосфатази) Підвищення рівня сечовини в сироватці крові Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові	Нечасті Поодинокі Рідкісні

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 30 місяців.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 7 або по 10 таблеток у блістері.

По 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Штайнер & Кo. Дойче Арцнайміттельгезельшафт мбХ& Кo. КГ

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Остпросендам 72-74, 12207 Берлін, Німеччина.