ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АМПОМАЙ

(AMPOMY)

Склад:

діюча речовина: помалідомід (pomalidomide);

1 капсула містить 1 мг або 2 мг, або 3 мг, або 4 мг помалідоміду;

допоміжні речовини:  маніт (Е 421),   крохмаль прежелатинізований,   целюлоза

мікрокристалічна, натрію стеарилфумарат, тверда желатинова капсула (желатин, титану діоксид (Е 171), чорне чорнило (SW-9008) (для 1 мг, 4 мг), заліза оксид червоний (Е 172) (для 3 мг), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172) (для 2 мг)).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

1 мг: тверді желатинові капсули розміром «5» з білою непрозорою кришкою та білим непрозорим корпусом, з написом «H» на кришці та «Р1» – на корпусі, заповнені порошком від світло-жовтого до майже жовтого кольору;

2 мг: тверді желатинові капсули розміром «4» з білою непрозорою кришкою та коричневим непрозорим корпусом, з написом «H» на кришці та «Р2» – на корпусі, заповнені порошком від світло-жовтого до майже жовтого кольору;

3 мг: тверді желатинові капсули розміром «3» з білою непрозорою кришкою та рожевим непрозорим корпусом, з написом «H» на кришці та «Р3» – на корпусі, заповнені порошком від світло-жовтого до майже жовтого кольору;

4 мг: тверді желатинові капсули розміром «2» з білою непрозорою кришкою та білим непрозорим корпусом, з написом «H» на кришці та «Р4» – на корпусі, заповнені порошком від світло-жовтого до майже жовтого кольору.

Фармакотерапевтична група. Імуносупресанти. Інші імуносупресанти.

Код ATХ L04A X06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

 Механізм дії

Помалідомід чинить пряму протимієломно-протипухлинну та імуномодулюючу дію і пригнічує живлення стромальних клітин, які допомагають зростанню клітинам множинної мієломи. Зокрема помалідомід пригнічує проліферацію та індукує апоптоз пухлинних клітин гематопоетичних клітин. Крім того, помалідомід інгібує проліферацію клітин множинної мієломи, резистентних до леналідоміду, та синергезує з дексаметазоном як у чутливих до леналідоміду, так і в стійких до леналідоміду клітин, щоб індукувати апоптоз пухлинних клітин. Помалідомід посилює клітинний імунітет, опосередкований Т-клітинами та природними кілерами (ПК) та інгібує вироблення протизапальних цитокінів (наприклад, TNF-a та IL-6) моноцитами. Помалідомід також інгібує ангіогенез, блокуючи міграцію та адгезію клітин ендотелію.

Помалідомід зв’язується безпосередньо з білком цереблона (CRBN), що є частиною комплексу E3-лігази, який включає в себе білок, що зв’язує пошкодження дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) (DDB1), Куллін 4 (CUL4) та регулятор Куллін-1 (Roc1) і може пригнічувати аутоубіквітинування CRBN у комплексі. Лігази E3 убіквітину відповідають за поліубіквітинування різних субстратних білків і можуть частково пояснити плейотропні клітинні ефекти, що спостерігаються при лікуванні помалідомідом.

При наявності помалідоміду in vitro субстратні білки Aiolos та Ikaros впливають на убіквітинування та подальшу деградацію, що призводить до прямого цитотоксичного та імуномодулюючого ефекту. In vivo терапія помалідомідом призвела до зниження рівня Aiolos у пацієнтів з рецидивуючою множинною мієломою, резистентною до леналідоміду.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Помалідомід абсорбується з максимальною концентрацією у плазмі крові (Сmax), що виникає між 2 та 3 годинами, принаймні 73 % препарату абсорбується після прийому разової пероральної дози. Площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) помалідоміду збільшується приблизно лінійно та пропорційно дозі. Після застосування декількох доз помалідомід має коефіцієнт накопичення від 27 до 31 % на  AUC.

Одночасне застосування препарату з високожирною та висококалорійною їжею уповільнює швидкість всмоктування, зменшуючи середній рівень Cmax у плазмі крові приблизно на 27 %, але має мінімальний вплив на загальний ступінь всмоктування при 8 % зниженні середнього системного впливу. Тому помалідомід можна застосовувати, незважаючи на вживання їжі.

Розподіл.

Помалідомід має середній видимий об’єм розподілу (Vd/F) між 62 і 138 л при стаціонарному застосуванні. Помалідомід розподіляється у сім’яній рідині здорових добровольців у концентрації приблизно 67 % від рівня плазми крові через 4 години після введення дози (приблизне значення Tmax) через 4 дні одноразового введення 2 мг. Зв’язування енантіомерів помалідоміду іn vitro з білками у плазмі крові людини становить від 12 % до 44 % і не залежить від концентрації.

Метаболізм.

Помалідомід є основним циркулюючим компонентом (приблизно 70 % радіоактивності плазми) in vivo у здорових добровольців, які отримували разову пероральну дозу [¹⁴С] -помалідоміду (2 мг). Жодних метаболітів у плазмі крові з концентрацією >10 % щодо початкової або загальної радіоактивності виявлено не було.

Переважаючими метаболічними шляхами виділеної радіоактивності є гідроксилювання з подальшою глюкуронідацією або гідролізом. In vitro CYP1A2 і CYP3A4 були визначені як основні ферменти, що беруть участь у CYP-опосередкованому гідроксилюванні помалідоміду, з додатковими незначними внесками від CYP2C19 та CYP2D6. Помалідомід також є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) in vitro. Одночасне введення помалідоміду із сильним інгібітором CYP3A4/5 і P-gp кетоконазолом або сильним індуктором CYP3A4/5 карбамазепіном клінічно не впливало на ефекти помалідоміду. Одночасне застосування сильного інгібітора CYP1A2 фувоксаміну з помалідомідом при наявності кетоконазолу збільшило середню експозицію помалідоміду на 107 % з 90 % ДІ [від 91 % до 124 %] порівняно з терапією помалідомідом і кетоконазолом. У другому дослідженні для оцінки впливу інгібітора CYP1A2 на зміни обміну речовин одночасно застосовували фувоксамін та помалідомід, у результаті чого було підвищено середню концентрацію помалідоміду в крові на 125 % з 90 % ДІ [від 98 % до 157 %] порівняно із застосуванням лише помалідоміду. У разі необхідності одночасного застосування сильних інгібіторів CYP1A2 (наприклад, ципрофлоксацин, еноксацин і флувоксамін) разом із помалідомідом слід зменшити дозу помалідоміду на 50 %. Застосування помалідоміду пацієнтам, які палять, має клінічно значущий вплив на концентрацію помалідоміду в крові порівняно з впливом помалідоміду, який застосовували пацієнти, які не палять, оскільки тютюн, як відомо, індукує ізоформи СУР1А2.

На підставі даних in vitro помалідомід не є інгібітором або індуктором ізоферментів цитохрому Р 450 і не пригнічує жодних транспортерів лікарських засобів, які були вивчені. Клінічно важливих взаємодій лікарських засобів не передбачається у випадку одночасного  застосування помалідоміду із субстратами цього шляху метаболізму.

Виведення

Середній період напіввиведення помалідоміду становить приблизно 9,5 години у здорових пацієнтів та приблизно 7,5 години у пацієнтів із множинною мієломою. Середній загальний кліренс помалідоміду (CL/F) становить приблизно 7-10 л/годину.

Після одноразового перорального застосування [¹⁴C] - помалідоміду (2 мг) здоровим добровольцям приблизно 73 % та 15 % дози виводиться із сечею та фекаліями відповідно, приблизно 2 % та 8 % дози радіовуглецю виводиться у вигляді помалідоміду із сечею та фекаліями відповідно.

До екскреції помалідомід інтенсивно метаболізується, при цьому метаболіти виводяться головним чином із сечею. Три метаболіти, що переважають у сечі (утворені шляхом гідролізу або гідроксилювання з подальшим глюкуруванням), становлять приблизно 23 %, 17 % та 12 % дози відповідно.

На метаболіти, що залежать від CYP, припадає приблизно 43 % загальної виведеної дози, тоді як незалежні від CYP гідролізовані метаболіти становлять 25 %, а екскреція незміненого помалідоміду становить 10 % (2 % із сечею та 8 % із фекаліями).

Фармакокінетика (ФК) в окремих популяціях.

На підставі аналізу ФК у популяціях з використанням моделі з двома відділеннями, здорові суб’єкти та пацієнти з множинною мієломою мали порівнянний видимий кліренс (CL/F) та видимий центральний об’єм розподілу (V2/F). У периферичних тканинах помалідомід переважно поглинався пухлинами з очевидним периферичним кліренсом розподілу (Q/F) та видимим периферичним обʼємом розподілу (V3/F) відповідно в 3,7 та 8 разів більше, ніж у здорових суб’єктів.

Педіатрична популяція

Після прийому одноразової пероральної дози помалідоміду у дітей та молодих людей з рецидивуючою або прогресуючою первинною пухлиною головного мозку медіана Tmax становила 2‑4 години після введення дози і відповідала середнім геометричним значенням Cmax (CV %) 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) та 104 (18,3 %) нг/мл при дозах 1,9; 2,6 та 3,4 мг/м² відповідно. AUC0-24 та AUC0-inf слідували подібним тенденціям, загальна експозиція становила приблизно від 700 до 800 год • нг/мл при нижчих 2 дозах та приблизно 1200 год • нг/мл при високій дозі. Оцінка періоду напіввиведення становила приблизно від 5 до 7 годин.

Не було чітких тенденцій, пов’язаних із розшаруванням за віком та вживанням стероїдів при мінімальній топологічній різниці (MTD).

Загалом дані свідчать, що AUC збільшувалося майже пропорційно збільшенню дози помалідоміду, тоді як збільшення Cmax, як правило, було менш пропорційне.

Фармакокінетика помалідоміду після перорального прийому у дозах від 1,9 мг/м²/добу до 3,4 мг/м²/добу визначали у 70 пацієнтів у віці від 4 до 20 років у комплексному аналізі дослідження фази 1 та фази 2 при повторних або прогресуючих дитячих пухлинах головного мозку. Профілі концентрації та часу помалідоміду були адекватно описані за допомогою однокамерної ФК-моделі з абсорбцією та елімінацією першого порядку. Помалідомід демонстрував лінійну та інваріантну до часу фармакокінетичну модель з помірною мінливістю. Типові значення CL/F, Vc/F, Ka, час затримки помалідоміду становили 3,94 л/год; 43,0 л; 1,45 год та 0,454 год відповідно. Кінцевий період напіввиведення помалідоміду становив 7,33 години. За винятком площі поверхні тіла (ППТ), жоден із випробуваних коваріатів, включаючи вік та стать, не впливав на ФК помалідоміду. Хоча ППТ було визначено як статистично значущий коваріат помалідоміду CL/F та Vc/F, вплив ППТ на параметри впливу не вважався клінічно значущим.

Загалом суттєвої різниці у ФК показниках помалідоміду між дітьми та дорослими немає.

Пацієнти літнього віку.

На підставі аналізів фармакокінетики у здорових добровольців та пацієнтів із множинною мієломою не було виявлено значного впливу віку (19‑83 роки) на кліренс помалідоміду. У клінічних дослідженнях не потрібно було коригувати дозу у пацієнтів літнього віку              (> 65 років), які застосовували помалідомід.

Ниркова недостатність

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що фармакокінетичні параметри помалідоміду не зазнали значного впливу на пацієнтів із порушеннями функції нирок (що визначається кліренсом креатиніну або оціненою швидкістю клубочкової фільтрації [ШКФ]) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCl ≥ 60 мл/хвилину). Середня нормалізована експозиція AUC помалідоміду становила 98,2 % із 90 % довірчим інтервалом [77,4 % до 120,6 %] у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (ШКФ ≥ 30 до ≤ 45 мл/хв/1,73 м²) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середня нормалізована експозиція AUC помалідоміду становила 100,2 % із 90 % довірчим інтервалом [79,7 % до 127,0 %] у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок, які не потребують діалізу (CrCl < 30 або ШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²) порівняно з пацієнтами з нормальним функція нирок. Середня нормалізована експозиція AUC помалідоміду зросла на 35,8 % із 90 % ДІ [7,5 % до 70,0 %] у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок, які потребують діалізу (CrCl < 30 мл/хв, що потребують діалізу), порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Середні зміни експозиції помалідоміду в кожній із цих груп ниркової недостатності не мають такої величини, яка вимагає коригування дози.

Порушення функції печінки

Фармакокінетичні параметри помірно змінювались у пацієнтів з порушеннями функції печінки (визначені критеріями Чайлда-П’ю) порівняно зі здоровими суб’єктами. Середня експозиція помалідоміду зросла на 51 % із 90 % довірчим інтервалом [від 9 % до 110 %] у пацієнтів із легкою печінковою недостатністю порівняно зі здоровими суб’єктами. Середній вплив помалідоміду збільшився на 58 % із 90 % довірчим інтервалом [13 % до 119 %] у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю порівняно зі здоровими суб’єктами. Середній вплив помалідоміду збільшився на 72 % із 90 % довірчим інтервалом [від 24 % до 138 %] у пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки порівняно зі здоровими суб’єктами. Середнє збільшення експозиції помалідоміду у кожній із цих груп не спричиняли порушень такої величини, для якої потрібні корекції графіка або дози лікарського засобу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Помалідомід у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із множинною мієломою (ММ), які раніше отримували не менше ніж один курс лікування, що включав леналідомід.

Помалідомід у комбінації з дексаметазоном показаний для лікування дорослих пацієнтів із рецидивуючою та рефрактерною множинною мієломою, які раніше пройшли не менше двох курсів лікування леналідомідом та бортезомібом та у яких відзначається прогресування захворювання на тлі останньої терапії.

Протипоказання.

•        Вагітність.

•        Жінки репродуктивного віку, якщо не виконані всі умови Програми із запобігання вагітності (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

•        Пацієнти чоловічої статі, які не в змозі виконувати необхідні контрацептивні заходи (див. розділ «Особливості застосування»).

•        Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату (див. розділ «Склад»).

Особливі заходи безпеки.

Капсули не можна відкривати або подрібнювати. При контакті порошку  помалідоміду зі шкірою  необхідно  негайно і  ретельно промити шкіру  водою  з  милом.   Якщо помалідомід 

потрапив на слизові оболонки, їх слід ретельно промити водою.

Невикористаний препарат або відходи слід повернути для безпечної утилізації згідно з місцевими вимогами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив помалідоміду на інші лікарські засоби

Передбачається, що помалідомід не спричинить клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між лікарськими засобами шляхом інгібування або індукції цитохрому Р450 або інгібування транспортера при одночасному застосуванні із субстратами цих ферментів або транспортерами. Потенціал між такими лікарськими взаємодіями, включаючи потенційний вплив помалідоміду на фармакокінетику комбінованих оральних контрацептивів, клінічно не оцінювали.

Вплив інших лікарських засобів на помалідомід

Помалідомід частково метаболізується CYP1A2 та CYP3A4/5. Помалідомід також є субстратом P-глікопротеїну (P-gp). Одночасне введення помалідоміду із сильним інгібітором CYP3A4/5 і P-gp кетоконазолом або сильним індуктором CYP3A4/5 карбамазепіном клінічно не впливало на ефекти помалідоміду. Одночасне застосування сильного інгібітора CYP1A2 фувоксаміну з помалідомідом при наявності кетоконазолу збільшило середню експозицію помалідоміду на 107 % з 90 % ДІ [від 91 % до 124 %] порівняно з терапією помалідомідом і кетоконазолом. У другому дослідженні для оцінки впливу інгібітора CYP1A2 на зміни обміну речовин одночасно застосовували фувоксамін та помалідомід, у результаті чого було підвищено середню концентрацію помалідоміду в крові на 125 % з 90 % ДІ [від 98 % до 157 %], порівняно із застосуванням лише помалідоміду. У разі необхідності одночасного застосування сильних інгібіторів CYP1A2 (наприклад, ципрофлоксацин, еноксацин і флувоксамін) разом із помалідомідом слід зменшити дозу помалідоміду на 50 %.

Дексаметазон

Одночасне багаторазове введення доз помалідоміду до 4 мг разом із дексаметазоном від 20 до 40 мг (який вважається слабким або помірним індуктором декількох ферментів CYP, у тому числі CYP3A) пацієнтам із множинною мієломою не вплинуло на фармакокінетику помалідоміду порівняно з введенням лише помалідоміду.

Вплив дексаметазону на варфарин невідомий. Під час лікування рекомендується стежити за концентрацією варфарину в крові.

Інформацію про інші лікарські засоби, що застосовуються в комбінації з капсулами помалідоміду, див. у відповідних розділах інструкції.

Особливості застосування.

Тератогенність

Помалідомід не слід приймати у період вагітності, оскільки він проявляє тератогенний ефект. Помалідомід структурно пов’язаний із талідомідом. Талідомід - відомий лікарський засіб із тератогенним для людини впливом, який спричиняє тяжкі вроджені вади. Було встановлено, що помалідомід є тератогенним при введенні у період основного органогенезу як для щурів, так і для кроликів.

Умови Програми профілактики вагітності повинні бути виконані для всіх пацієнтів, якщо немає надійних доказів того, що пацієнт не має репродуктивного потенціалу.

Критерії для жінок, які не мають репродуктивного потенціалу

Жінки або партнери чоловічої статі вважаються такими, що не мають репродуктивного потенціалу, якщо вони відповідають принаймні одному з нижчезазначених критеріїв:

•        Вік ≥ 50 років та природна аменорея протягом ≥ 1 року (аменорея після терапії раку або під час грудного вигодовування не виключає репродуктивний вік).

•        Передчасне згасання функції яєчників підтверджене фахівцем гінекологом.

•        Попередня двобічна сальпінгооваріектомія або гістероектомія.

•        Генотип XY, синдром Тернера, агенезія матки.

Консультування

Жінкам, які мають репродуктивний потенціал, застосування помалідоміду протипоказано, якщо не виконано всі наступні умови:

·      Жінка усвідомлює очікуваний тератогенний ризик для ненародженої дитини.

·      Жінка усвідомлює необхідність ефективної контрацепції, щонайменше за 4 тижні до початку лікування, протягом усієї тривалості лікування та принаймні протягом 4-х тижнів після завершення терапії.

·      Навіть якщо у жінки репродуктивного віку є аменорея, необхідно дотримуватися всіх порад щодо ефективної контрацепції.

·      Жінка повинна бути здатною застосовувати ефективні засоби контрацепції.

·      Жінка проінформована та усвідомлює можливі наслідки вагітності та необхідність швидкої консультації у разі ризику вагітності.

·      Жінка усвідомлює необхідність розпочати лікування якнайшвидше, як тільки помалідомід відпускається за рецептом після негативного тесту на вагітність.

·      Жінка усвідомлює необхідність та погоджується проходити тестування на вагітність принаймні кожні 4 тижні, за винятком випадків, коли є підтвердження стерилізації фалопієвих труб.

·      Жінка визнає, що вона усвідомлює небезпеку та необхідність запобіжних заходів, пов’язаних із  застосуванням помалідоміду.

Лікар, який призначає лікування, повинен забезпечити дотримання жінками репродуктивного віку таких умов:

·      Пацієнтка відповідає умовам Програми профілактики вагітності, включаючи підтвердження того, що вона має достатній рівень усвідомлення необхідності даних дій.

·      Пацієнтка визнає вищезазначені умови.

Для пацієнтів чоловічої статі, які приймають помалідомід, фармакокінетичні дані показали, що лікарський засіб потрапляє у сім’яну рідину під час лікування. Як запобіжний захід, а також враховуючи особливі групи населення з потенційно тривалим періодом виведення лікарського засобу через порушення функції печінки, всі пацієнти чоловічої статі, які приймають помалідомід, повинні виконувати такі умови:

·      Чоловік усвідомлює очікуваний тератогенний ризик від статевої активності для вагітної жінки або жінки репродуктивного потенціалу.

·      Чоловік усвідомлює необхідність використання презерватива у разі статевої активності з вагітною жінкою або жінкою репродуктивного віку, не використовуючи ефективну контрацепцію, протягом періоду лікування, під час перерви у терапії та протягом 7 днів після того, як терапія була перервана та/або припинена. Це стосується також і чоловіків з вазектомією, які повинні використовувати презерватив, якщо вони вступають у статевий контакт із вагітною жінкою або жінкою, яка має репродуктивний потенціал, оскільки сім’яна рідина все ще може містити помалідомід у разі відсутності сперматозоїдів.

·      Він усвідомлює, що у разі, якщо його партнерка завагітніє в той час, коли він приймає помалідомід або через 7 днів після того, як він перестав приймати помалідомід, потрібно негайно повідомити про це свого лікуючого лікаря, також рекомендується направити партнерку до спеціалізованого лікаря або спеціаліста, досвідченого в тератології, для надання оцінки та рекомендацій.

Контрацепція

Жінки з репродуктивним потенціалом повинні застосовувати принаймні один ефективний метод контрацепції протягом щонайменше 4-х тижнів до терапії, під час терапії та принаймні протягом 4-х тижнів після терапії помалідомідом, навіть у разі переривання дози, якщо пацієнт не зобов’язується підтвердити абсолютне та тривале стримування щомісяця. Якщо ефективна контрацепція не використовується, пацієнта необхідно направити до відповідного кваліфікованого медичного працівника для отримання консультацій щодо протизаплідних засобів, для того щоб розпочати контрацепцію.

Приклади ефективних методів контрацепції

·      Імплантат.

·      Внутрішньоматкова система, що вивільняє левоноргестрел.

·      Депо медроксипрогестерону ацетату.

·      Трубна стерилізація.

·      Статевий акт лише з партнером, якому провели вазектомію; вазектомія повинна бути підтверджена двома негативними аналізами сім’яної рідини.

·      Таблетки, що інгібують овуляцію з прогестероном (тобто дезогестрел).

Через підвищений ризик венозної тромбоемболії у пацієнтів із множинною мієломою, які приймають помалідомід та дексаметазон, застосування пероральних комбінованих таблеток для контрацепції не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо в даний час пацієнт застосовує комбіновану оральну контрацепцію, пацієнту необхідно перейти до одного з перелічених вище ефективних методів. Ризик венозної тромбоемболії зберігається протягом 4-6 тижнів після припинення застосування комбінованих оральних контрацептивів. Ефективність контрацептивних стероїдів може бути знижена під час прийому препарату разом із дексаметазоном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Імплантати та внутрішньоматкові системи, що вивільняють левоноргестрел, підвищують ризик інфікування під час введення та під час нерегулярної вагінальної кровотечі. Профілактичне застосування антибіотиків слід враховувати для пацієнтів з нейтропенією.

Введення внутрішньоматкових систем, що вивільняють мідь, не рекомендується через потенційні ризики інфікування під час введення та втрати крові протягом менструації, що може поставити під загрозу пацієнтів із сильною нейтропенією або вираженою тромбоцитопенією.

Діагностика вагітності

Згідно з місцевою практикою, жінкам із репродуктивним потенціалом, як зазначено вище, необхідно проводити медичні контрольовані тести на вагітність з мінімальною чутливістю 25 мМО/мл. Дана вимога стосується також жінок із репродуктивним потенціалом, які практикують абсолютне та постійне стримування. В ідеалі діагностика вагітності, видача рецепта та відпуск лікарського засобу повинні проводитися в один і той же день. Видача помалідоміду жінкам репродуктивного віку має відбутися протягом 7 днів після призначення даного лікарського засобу.

До початку лікування

Тест на вагітність під наглядом лікаря слід проводити під час консультації, коли призначається помалідомід, або за 3 дні до візиту після того, як пацієнт використовував ефективні протизаплідні засоби протягом щонайменше 4-х тижнів. Тест повинен підтвердити, що пацієнтка не вагітна перед початком терапії помалідомідом.

Спостереження та завершення лікування

Тест на вагітність під наглядом лікаря слід повторювати щонайменше кожні 4 тижні, включаючи принаймні 4 тижні після закінчення лікування, за винятком випадків підтвердженої стерилізації. Тест на вагітність слід проводити в день візиту до лікаря або за 3 дні до відвідування лікаря.

Додаткові заходи безпеки

Пацієнтів слід проінструктувати про те, що не можна давати цей лікарський засіб іншим особам та про необхідність повернути невикористані капсули своєму фармацевту в кінці лікування.

Пацієнти, які застосовують помалідомід, не повинні бути донорами крові, сім’яної рідини або сперматозоїдів під час лікування (у тому числі під час переривання дози) і протягом 7 днів після припинення терапії помалідомідом.

Медичні працівники та доглядаючі особи повинні носити одноразові рукавички під час роботи з блістером або капсулами. Вагітні жінки або жінки, які підозрюють, що можуть бути вагітними, не повинні працювати з блістером або капсулами.

Навчальні матеріали, обмеження щодо призначення і видачі

З метою допомоги пацієнтам уникнути впливу помалідоміду на плід власник реєстраційного посвідчення на цей лікарський засіб має надати медичному персоналу навчальні матеріали з інформацією для підкріплення застереження щодо очікуваного тератогенного впливу помалідоміду, рекомендувати контрацепцію перед початком лікування і роз’ясняти необхідність проведення тестів на вагітність. Лікар має поінформувати пацієнтів (чоловіків і жінок) про очікуваний тератогенний ризик і суворі заходи запобігання вагітності, як зазначено у Програмі запобігання вагітності, і надавати пацієнтам відповідну навчальну брошуру для пацієнтів, картку пацієнта та/або еквівалентний документ згідно з введеною національною системою карток пацієнтів. Національну систему контрольованої видачі було введено у співробітництві з кожним національним компетентним органом влади. Система контрольованої видачі включає використання картки пацієнта та/або еквівалентного документа для контролю призначення та/або видачі, а також збір детальних даних щодо призначення з метою уважного спостереження за неналежним використанням у межах національної території. В ідеалі тестування на вагітність, виписування рецепта і отримання препарату повинні відбуватися в один день. Видача помалідомід жінкам репродуктивного віку має відбуватися не пізніше 7 днів після призначення терапії та отримання негативного результату тесту на вагітність, виконаного у присутності медика. Видача лікарського засобу жінкам зі збереженою здатністю до дітонародження повинна проводитися не більше ніж на 4 тижні лікування, всім іншим категоріям пацієнтів – не більше ніж на 12 тижнів.

Гематологічні ускладнення

Найчастіше у пацієнтів спостерігається нейтропенія, гематологічна побічна реакція 3-го або 4-го ступеня з рецидивуючою/рефрактерною множинною мієломою, після чого виникає анемія та тромбоцитопенія. Пацієнтів слід контролювати на наявність гематологічних побічних реакцій, особливо на виникнення нейтропенії. Також пацієнтів потрібно попередити про необхідність повідомляти про виникнення епізодів гарячки в найкоротші терміни. Лікарі повинні спостерігати за пацієнтами на предмет виникнення кровотеч, включаючи кровотечі з носа, особливо при застосуванні супутніх лікарських засобів, які, як відомо, підвищують ризик виникнення кровотеч (див. розділ «Побічні реакції»). Повний аналіз крові слід робити на початку терапії, щотижня протягом перших 8 тижнів терапії та надалі щомісяця. Може знадобитися зміна дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).  Пацієнтам може знадобитися підтримувальна терапія препаратами крові та/або факторами росту.

Тромбоемболічні ускладнення

У пацієнтів, які отримують помалідомід у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном або в поєднанні з дексаметазоном, можливе виникнення венозної тромбоемболії (переважно тромбоз глибоких вен та легенева емболія) та артеріальних тромбоемболічних ускладнень (інфаркт міокарда та порушення мозкового кровообігу). Пацієнти з відомими факторами ризику виникнення тромбоемболії, включаючи попередній тромбоз, повинні перебувати під ретельним контролем. Слід вжити заходів, щоб мінімізувати всі фактори ризику, які можна усунути (наприклад, куріння, гіпертензія та гіперліпідемія). Пацієнти та лікарі мають бути уважними до ознак та симптомів тромбоемболії. Пацієнти повинні звернутися за медичною допомогою у разі виникнення таких симптомів як задишка, біль у грудях, набряк руки або ноги. Рекомендується застосування антикоагулянтної терапії (якщо вона не протипоказана) (наприклад, ацетилсаліцилова кислота, варфарин, гепарин або клопідогрель), особливо у пацієнтів із додатковими факторами ризику тромботичних ускладнень. Рішення про проведення профілактичних заходів повинно бути прийнято після ретельної оцінки окремих факторів ризику для пацієнта. У клінічних дослідженнях пацієнти отримували для профілактики ацетилсаліцилову кислоту або альтернативну антитромботичну терапію. Застосування еритропоетичних засобів несе ризик виникнення тромботичних ускладнень, включаючи тромбоемболію. Тому еритропоетичні засоби, а також інші засоби, які можуть підвищити ризик виникнення тромбоемболічних ускладнень, слід застосовувати з обережністю.

Розлади щитовидної залози

Повідомляли про випадки гіпотиреозу. Перед початком лікування необхідно здійснити контроль коморбідних станів, що впливають на функцію щитовидної залози. Рекомендується проводити моніторинг функції щитовидної залози до початку та під час лікування помалідомідом.

Периферична нейропатія

Пацієнти, які мали перебіг периферичної нейропатії ≥ 2 ступеня, були виключені з клінічних досліджень із помалідомідом. Слід бути обережними при вирішенні питання щодо призначення терапії помалідомідом таким пацієнтам.

Виражена серцева дисфункція

Пацієнти зі значною серцевою дисфункцією (застійна серцева недостатність III або IV ступеня за класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів; випадок інфаркту міокарда протягом 12 місяців після початку дослідження; нестабільна або погано контрольована стенокардія) були виключені з клінічних досліджень терапії помалідомідом. Повідомляли про побічні реакції з боку серцевої системи, включаючи застійну серцеву недостатність, набряк легень та фібриляцію передсердь (див. розділ «Побічні реакції»), головним чином у пацієнтів із наявними серцевими захворюваннями або серцевими факторами ризику. Слід дотримуватися належної обережності при призначенні помалідоміду таким пацієнтам, включаючи періодичний контроль за ознаками або симптомами серцево-судинної системи.

Синдром лізису пухлин (СЛП)

Пацієнти, які мають найбільший ризик виникнення синдрому лізису пухлини,  це пацієнти з високим навантаженням на пухлину до початку лікування. У цьому випадку за пацієнтами слід ретельно спостерігати та вживати відповідних запобіжних заходів при виникненні ризику.

Первинні злоякісні пухлини іншої локалізації (ПЗПІЛ)

Повідомлялося про виникнення інших первинних злоякісних новоутворень, таких як немеланомний рак шкіри, у пацієнтів, які отримували помалідомід (див. розділ «Побічні реакції»). Лікарі повинні ретельно слідкувати за пацієнтами до та під час лікування, використовуючи стандартне обстеження з виявлення онкологічних захворювань на наявність інших первинних злоякісних новоутворень та розпочати лікування, як зазначено.

Алергічні реакції та тяжкі шкірні реакції

Зафіксовано ангіоневротичний набряк та тяжкі дерматологічні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозну реакцію з еозинофілією і системними симптомами після застосування помалідоміду (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнти мають бути поінформовані про ознаки та симптоми цих реакцій їхнім лікарем та про те, що у разі виникнення будь-яких симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Застосування помалідоміду необхідно припинити при ексфоліативному або бульозному висипанні або при підозрі на синдром Стівенса-Джонсона, токсичному епідермальному некролізі або лікарській реакції з еозинофілією та системними симптомами. Не слід відновлювати терапію після усунення реакцій. Пацієнти із серйозними алергічними реакціями на талідомід або леналідомід в анамнезі були виключені з клінічних досліджень. Такі пацієнти мають високий ризик виникнення реакцій гіперчутливості та не повинні приймати помалідомід. При виникненні висипання 2-3-го ступеня слід розглянути відміну лікарського засобу. Необхідно назавжди припинити терапію помалідомідом при виникненні ангіоневротичного набряку.

Запаморочення та дезорієнтація

Після застосування помалідоміду були зареєстровані випадки запаморочення та сплутаності свідомості. Пацієнти повинні уникати станів, при яких запаморочення або сплутаність свідомості можуть стати проблемою, та не застосовувати інших лікарських засобів, які можуть спричинити запаморочення або сплутаність свідомості, без консультації лікаря.

Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ)

Після застосування помалідоміду були зареєстровані випадки ІЗЛ та пов’язані з ним випадки, включаючи пневмонію. Необхідно проводити ретельну оцінку хворих із гострим початком або необґрунтованим погіршенням симптомів легеневих захворювань для того, щоб виключити ІЗЛ. Терапію помалідомідом необхідно припинити на час дослідження цих симптомів, і, якщо ІЗЛ буде підтверджено, розпочати відповідне лікування. Терапію помалідомідом слід відновити лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризиків.

Порушення з боку печінки

У пацієнтів, які застосовували помалідомід, спостерігалося помітне підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). Також повідомляли про випадки виникнення гепатиту, через що довелося припинити терапію помалідомідом. Рекомендовано постійно стежити за клінічними показниками роботи печінки протягом перших 6 місяців лікування та після припинення терапії.

Інфекції

Про повторне виникнення гепатиту В після терапії помалідомідом у поєднанні з дексаметазоном у пацієнтів, які раніше були заражені вірусом гепатиту В (ВГВ), повідомляли рідко. Деякі з цих випадків спричинили гостру печінкову недостатність, через що довелося припинити терапію помалідомідом. Наявність вірусу гепатиту В слід встановити до початку терапії помалідомідом. Пацієнтам, які мають позитивний тест на ВІЛ-інфекцію, рекомендується проконсультуватися з лікарем, який має досвід у лікуванні гепатиту В. Слід проявляти обережність при терапії помалідомідом у комбінації з дексаметазоном для пацієнтів, які раніше мали вірус гепатиту В, включаючи пацієнтів, які мають позитивний анти-HBc, але негативний HBsAg. Ці пацієнти повинні проходити контроль на наявність ознак і симптомів активної форми ВГВ протягом усієї терапії.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Повідомляли про випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, включаючи летальні випадки, при застосуванні помалідоміду. Повідомлялося про випадки ПМЛ у термін від декількох місяців до декількох років після початку лікування помалідомідом. Як правило, випадки реєструвалися у пацієнтів, які одночасно застосовували дексаметазон або попередньо отримували лікування іншою імуносупресивною хіміотерапією. Лікарі повинні регулярно спостерігати за пацієнтами та враховувати ПМЛ при диференціальному діагнозі у пацієнтів з новими або прогресуючими неврологічними симптомами, когнітивними або поведінковими ознаками чи симптомами. Також пацієнтам слід рекомендувати інформувати свого партнера або опікунів про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає.

Оцінка ПМЛ повинна базуватися на неврологічному дослідженні, МРТ мозку та аналізі ліквору на ДНК вірусу JC (JCV) методом ПЛР або біопсії мозку з тестуванням на JCV. Негативна ПЛР JCV не виключає ПМЛ. Якщо не вдається встановити альтернативний діагноз, може бути необхідним додаткове спостереження та оцінка.

Якщо є підозра на ПМЛ, подальше застосування слід призупинити, поки ПМЛ не буде виключено. Якщо ПМЛ підтверджено, застосування помалідоміду слід припинити остаточно.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на капсулу, тобто можна вважати, що даний засіб вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків і жінок

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції. Якщо жінка завагітніла під час терапії помалідомідом, лікування необхідно припинити, а пацієнтку направити до лікаря, який спеціалізується або досвідчений у тератології, для оцінки ризиків для плода та надання порад. Якщо жінка завагітніла від чоловіка, який застосовує помалідомід, рекомендується направити пацієнтку до лікаря, який спеціалізується або досвідчений у тератології, для оцінки ризиків для плода та надання порад. Помалідомід проникає у сім’яну рідину людини. Як запобіжний захід всі пацієнти чоловічої статі, які приймають помалідомід, повинні використовувати презервативи протягом усього періоду лікування, під час переривання дози та протягом 7 днів після припинення лікування в тому випадку, якщо партнерка вагітна або репродуктивного віку і не застосовує інших видів контрацепції (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Вагітність

Очікується тератогенний ефект помалідоміду на організм людини. Помалідомід протипоказаний до застосування у період вагітності та жінкам репродуктивного віку, за винятком випадків, коли всі умови для запобігання вагітності виконані (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Годування груддю

Немає даних, які б підтвердили проникнення лікарського засобу у грудне молоко людини. Помалідомід був виявлений у молоці щурів, що годують, після його введення. Через потенційну можливість виникнення побічних реакцій від помалідоміду у дітей, які знаходяться на грудному годуванні, необхідно прийняти рішення про припинення годування груддю або терапії лікарським засобом, враховуючи користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність

Було встановлено, що помалідомід негативно впливає на фертильність і має тератогенний вплив на тварин. Помалідомід проникав крізь плаценту та був виявлений у крові плода після введення вагітним кроликам.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Помалідомід має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами. Після застосування помалідоміду повідомляли про випадки виникнення стомлюваності, пригніченого рівня свідомості, сплутаності свідомості та запаморочення. Якщо під час застосування терапії помалідомідом виникають вказані побічні реакції, пацієнти мають бути проінструктовані про те, що не слід керувати транспортним засобом, працювати з іншими автоматизованими системами або виконувати небезпечні завдання під час лікування.

Спосіб застосування та дози.

Лікування необхідно розпочинати та контролювати під наглядом лікарів, які мають досвід лікування множинної мієломи.

Застосування певної дози продовжується або змінюється на підставі клінічних та лабораторних результатів (див. розділ «Особливості застосування»).

·      Помалідомід у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном

Рекомендована початкова доза помалідоміду становить 4 мг перорально 1 раз на день з 1-го по 14-й день із повторним циклом через 21 день.

Помалідомід застосовувати у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном (див. таблицю 1). Початкова доза бортезомібу становить 1,3 мг/м², вводити внутрішньовенно або підшкірно один раз на добу у дні, зазначені в таблиці 1. Рекомендована доза дексаметазону становить 20 мг перорально 1 раз на добу у дні, зазначені в таблиці 1.

Лікування помалідомідом у поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном слід проводити до прогресування захворювання або до появи токсичності.

Рекомендована схема дозування препарату Ампомай

у комбінації з бортезомібом та дексаметазоном

                                                                                                                                             Таблиця 1

Цикли 1-8	День (з 21-денного циклу)
	1		2		3		4		5		6		7		8		9		10		11		12		13		14		15		16		17		18		19		20		21
Помалідомід (4 мг)	•		•		•		•		•		•		•		•		•		•		•		•		•		•
Бортезоміб (1,3 мг/м2)	•						•								•						•
Дексаметазон (20 мг)*	•		•				•		•						•		•				•		•
Надалі цикл 9	День (з 21-денного циклу)
	1	2		3		4		5		6		7		8		9		10		11		12		13		14		15		16		17		18		19		20		21
Помалідомід (4 мг)	•	•		•		•		•		•		•		•		•		•		•		•		•		•
Бортезоміб (1,3 мг/м2)	•													•
Дексаметазон (20 мг)*	•	•												•		•

*Для пацієнтів > 75 років (див. Особливі групи населення).

Зміна дози або припинення застосування помалідоміду

Для того, щоб розпочати новий цикл помалідоміду, число нейтрофілів повинно становити ≥ 1 х 10⁹/л, а кількість тромбоцитів повинна становити ≥ 50 х 10⁹/л.

Інструкції щодо призупинення терапії або зменшення виникнення побічних реакцій, пов’язаних з помалідомідом, наведені в таблиці 2, а рівні дози визначені в таблиці 3.

Інструкція зі зміни дозування помалідоміду^∞

                                                                                                                                            Таблиця 2

^∞ Інструкції щодо зміни дози в цій таблиці застосовуються для помалідоміду у поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном та для помалідоміду у поєднанні з дексаметазоном.

*У випадку нейтропенії лікар повинен розглянути питання про використання факторів росту.

**АКН - абсолютна кількість нейтрофілів.

***ЗАК - загальний клінічний аналіз крові.

Зниження дози помалідоміду^∞

                                                                                                                                             Таблиця 3

^∞ Інструкції щодо зміни дози в цій таблиці застосовуються для помалідоміду у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном та для помалідоміду у комбінації з дексаметазоном.

Якщо побічні реакції з’являються після зниження дози до 1 мг, то застосування лікарського засобу необхідно припинити.

Сильні інгібітори CYP1A2

Якщо сильні інгібітори CYP1A2, такі як ципрофлоксацин, еноксацин і флувоксамін, застосовувати разом із помалідомідом, необхідно зменшити дозу помалідоміду на 50 % (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Корекція дози або припинення застосування бортезомібу

Для отримання інструкцій щодо тимчасового припинення терапії або зменшення дози для бортезомібу лікарі повинні звернутися до відповідної інструкції для медичного застосування лікарського засобу з діючою речовиною бортезоміб.

Корекція дози або припинення застосування дексаметазону

Інструкції щодо тимчасового припинення терапії або зменшення дози для дексаметазону наведені в таблицях 4 та 5 нижче. Однак рішення щодо тимчасового припинення терапії або відновлення дози лікарського засобу приймаються на розсуд лікаря відповідно до засобу відповідної інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

Інструкція щодо зміни дозування дексаметазону

                                                                                                                                             Таблиця 4

Якщо відновлення від токсичного ефекту триває понад 14 днів, доза дексаметазону буде відновлена на один рівень нижче від попередньої дози.

Зниження дози дексаметазону

Таблиця 5

Застосування дексаметазону слід припинити, якщо пацієнт не може переносити дозу 8 мг у віці ≤ 75 років або дозу 4 мг у віці > 75 років.

У разі відміни будь-якого з компонентів схеми лікування  подальше застосування решти лікарських засобів визначає лікар.

·      Помалідомід у комбінації з дексаметазоном 

Рекомендована початкова доза лікарського засобу Ампомай становить 4 мг,  застосовувати перорально  один раз на добу з 1-го по 21-й день із повторним циклом через 28 днів.

Рекомендована доза дексаметазону становить 40 мг перорально один раз на добу на 1, 8, 15 та 22 день кожного 28-денного циклу лікування.

Лікування помалідомідом у комбінації з дексаметазоном слід проводити до прогресування захворювання або до появи токсичних ефектів.

Корекція дози або припинення застосування помалідоміду

Інструкції щодо тимчасового припинення терапії або зменшення побічних реакцій, пов’язаних із помалідомідом, наведені в таблицях 2 та 3.

Корекція дози дексаметазону

Інструкції щодо зміни дози для зниження побічних реакцій, пов’язаних із дексаметазоном, наведені в таблиці 4. Інструкції щодо зниження дози для зменшення побічних реакцій, пов’язаних із дексаметазоном, наведені в таблиці 6. Однак рішення щодо припинення/відновлення дози приймаються на розсуд лікаря відповідно до поточної інструкції для медичного застосування лікарського засобу.

Зниження дози дексаметазону

Таблиця 6

Застосування дексаметазону слід припинити, якщо пацієнт не може переносити дозу 10 мг у віці ≤ 75 років або дозу 8 мг у віці > 75 років.

Особливі групи населення

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для помалідоміду не є необхідним.

·  Помалідомід у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном.

Для пацієнтів > 75 років початкова доза дексаметазону становить:

•        Доза з 1 по 8 цикл: по 10 мг один раз на добу у 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 та 12 дні кожного                   21-денного циклу.

•        Для 9 і наступних циклів: по 10 мг один раз на добу у 1, 2, 8 і 9 дні кожного 21-денного циклу.

·  Помалідомід у комбінації з дексаметазоном

 Коригування дози для помалідоміду не є необхідним.

Для пацієнтів > 75 років початкова доза дексаметазону становить:

•        По 20 мг один раз на добу у 1, 8, 15 і 22 дні кожного 28-денного циклу.

Печінкова недостатність

Пацієнти із загальним білірубіном у сироватці крові > 1,5 × ВМН (верхня межа норми) були виключені з клінічних досліджень. Порушення функції печінки має незначний вплив на фармакокінетику помалідоміду. Не потрібно коригувати початкову дозу помалідоміду пацієнтам із порушеннями функції печінки, визначеними за критеріями Чайлда-П’ю. Однак пацієнтів із порушеннями функції печінки слід додатково контролювати щодо виникнення побічних реакцій, при необхідності зменшувати дози або переривати терапію помалідомідом.

Ниркова недостатність

Коригування дози помалідоміду для пацієнтів із порушеннями функції нирок не є необхідним. У дні, коли пацієнти перебувають на гемодіалізі, дозу помалідоміду слід приймати після гемодіалізу.

Спосіб застосування

Пероральне застосування.

Тверді капсули помалідоміду слід приймати перорально в один і той же час щодня. Капсули не слід відкривати, ламати або жувати. Капсули слід ковтати цілими, бажано запивати водою, з їжею або без неї. Якщо пацієнт забув прийняти дозу помалідоміду протягом одного дня, то необхідно прийняти призначену дозу, як заплановано, наступного дня. Пацієнти не повинні змінювати дозу, щоб компенсувати пропущену в попередні дні дозу.

Рекомендується натискати лише на один кінець капсули, щоб витягти її з блістера, тим самим зменшуючи ризик деформації капсули або її розламування.

Діти.

Немає даних щодо застосування помалідоміду дітям віком до 18 років для показання множинна мієлома.

Передозування.

Вивчали застосування помалідоміду у дозі до 50 мг у вигляді разової дози у здорових добровольців та дозі 10 мг декілька разів на добу у пацієнтів із множинною мієломою без виявлення серйозних побічних реакцій, пов’язаних із передозуванням. У процесі досліджень встановлено, що помалідомід видаляється шляхом гемодіалізу.

У разі передозування рекомендується підтримувальна терапія.

Побічні реакції.

Короткий опис профілю безпеки

·             Помалідомід у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном

Найчастіше були виявлені порушення  з боку системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія (54,0 %), тромбоцитопенія (39,9 %) та анемія (32,0 %). Інші побічні реакції, про які найчастіше надходили повідомлення включали периферичну сенсорну нейропатію (48,2 %), втомлюваність (38,8 %), діарея (38,1 %), запор (38,1 %) і периферичний набряк (36,3 %). Найпоширенішими побічними реакціями 3-го або 4-го ступеня були реакції з боку системи крові та лімфатичної системи, включаючи нейтропенія (47,1 %), тромбоцитопенія (28,1 %) та анемія (15,1 %). Найпоширенішою серйозною побічною реакцією, про яку повідомляли, була пневмонія (12,2 %). Інші серйозні побічні реакції включали гарячку (4,3 %), інфекцію нижніх дихальних шляхів (3,6 %), грип (3,6 %), легеневу емболію (3,2 %), миготлива аритмія (3,2 %) та гостре ураження нирок (2,9 %).

·             Помалідомід у комбінації з дексаметазоном

Найчастіше у клінічних дослідженнях повідомляли про побічні реакції з боку системи крові та лімфатичної системи, включаючи анемію (45,7 %), нейтропенію (45,3 %) та тромбоцитопенію (27 %); спостерігалися загальні розлади та місцеві ускладнення у місці введення препарату, а саме: втома (28,3 %), гарячка (21 %) та периферичний набряк (13 %); при інфекціях та інвазіях виникала пневмонія (10,7 %). Про периферичну невропатію повідомляли у 12,3 % пацієнтів, про випадки венозної або тромботичної емболії  – у 3,3 % пацієнтів. Найчастіше повідомлялося про побічні реакції 3-го або 4-го ступеня з боку системи крові та лімфатичної системи, включаючи нейтропенію (41,7 %), анемію (27 %) та тромбоцитопенію (20,7 %); при інфекціях та інвазіях, включаючи пневмонію (9 %); спостерігалися загальні розлади та місцеві ускладнення у місці введення препарату, а саме: втома (4,7 %), гарячка (3 %) та периферичний набряк (1,3 %). Найпоширенішою серйозною побічною реакцією, про яку повідомляли, була пневмонія (9,3 %). Інші серйозні побічні реакції включали фебрильну нейтропенію (4,0 %), нейтропенію (2,0 %), тромбоцитопенію (1,7 %) та реакції венозної або тромботичної емболії (1,7 %).

Побічні реакції зазвичай виникають протягом перших 2-х циклів лікування помалідомідом.

Список побічних реакцій у вигляді таблиці

Побічні реакції, що спостерігаються у пацієнтів, які отримували помалідомід у поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном, наведені в таблиці 7 за системою органних класів (СОК), частотою всіх побічних реакцій та для побічних реакцій 3-го та 4-го ступеня.

Частоту побічних реакції визначають відповідно до поточних значень: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 і < 1/10);  нечасто (≥ 1/1000 і < 1/100).

Побічні реакції (ПР), зареєстровані у ході клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень

Таблиця 7

* Повідомлялося про ПР під час постмаркетингового використання

Опис обраних побічних реакцій

Частота побічних реакцій у цьому розділі була отримана під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували лікування помалідомідом у комбінації з бортезомібом і дексаметазоном (Pom+Btz+Dex) або з дексаметазоном (Pom+Dex).

Тератогенність

Помалідомід структурно пов’язаний із талідомідом. Талідомід – відомий лікарський засіб із тератогенним впливом на людину, який спричиняє тяжкі вроджені вади. Було встановлено, що помалідомід є тератогенним при введенні у період основного органогенезу як для щурів, так і для кроликів. Якщо помалідомід застосовувати у період вагітності, очікується тератогенний вплив лікарського засобу на людину (див. розділ «Особливості застосування»).

Нейтропенія та тромбоцитопенія

Нейтропенія спостерігалася у 54,0 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію помалідомідом з бортезомібом і дексаметазоном (Pom+Btz+Dex) (з них 47,1 % 3-го або 4-го ступеня). Нейтропенія призводила до переривання терапії помалідомідом у 0,7 % усіх пацієнтів і найчастіше була несерйозною.

Повідомляли про випадки фебрильної нейтропенії у 3,2 % пацієнтів, які отримували комбінацію (Pom+Btz+Dex) та у 6,7 % пацієнтів, які отримували - (Pom+Dex), з них у 1,8 % (Pom+Btz+Dex) і 4,0 % (Pom+Dex) пацієнтів, вважалася серйозною (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Тромбоцитопенія виникла у 39,9 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію (Pom+Btz+Dex) та у 6,7 % пацієнтів (Pom+Dex). Тромбоцитопенія 3-го або 4-го ступеня виникла у 28,1 % (Pom+Btz+Dex) пацієнтів  та у 20,7 % (Pom+Dex) пацієнтів, що призвело до переривання терапії помалідомідом у 0,7 % (Pom+Btz+Dex) пацієнтів та вважалася серйозною у 0,7 % (Pom+Btz+Dex) і 1,7 % (Pom+Dex) пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Нейтропенія та тромбоцитопенія виникали частіше протягом перших двох циклів лікування помалідомідом у комбінації або з бортезомібом і дексаметазоном або з дексаметазоном.

Інфекція

Інфекція була найпоширенішим негематологічним токсичним проявом.

Зараження інфекцією виникало у 83,1 % пацієнтів, які отримували комбіновану терапію (Pom+Btz+Dex) та у 55,0 % (Pom+Dex) пацієнтів (з них 34,9 % (Pom+Btz+Dex) і 24,0 % (Pom+Dex) пацієнтів – 3-го або 4-го ступеня). Інфекції верхніх дихальних шляхів і пневмонія були найчастішими проявами інфекцій. Летальні інфекції (5-й ступінь) траплялися у 4,0 % (Pom+Btz+Dex) і у 2,7 % (Pom+Dex) пацієнтів. Інфекції призвели до припинення терапії помалідомідом у 3,6 % (Pom+Btz+Dex) і у 2,0 % (Pom+Dex) пацієнтів.

Тромбоемболічні ускладнення

Профілактика ацетилсаліциловою кислотою (та іншими антикоагулянтами для пацієнтів з високим ризиком) була обов’язковою для всіх пацієнтів у клінічних дослідженнях. Рекомендується антикоагуляційна терапія (якщо вона не протипоказана) (див. розділ «Особливості застосування»).

Венозні тромбоемболічні ускладнення траплялися у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію 12,2 % (Pom+Btz+Dex) та у 3,3 % (Pom+Dex) пацієнтів (з них 5,8 % (Pom+Btz+Dex) і 1,3 % (Pom+Dex) пацієнтів – 3-го або 4-го ступеня). Венозне тромбоемболічне ускладнення було зареєстровано як серйозну побічну реакцію в 4,7 % (Pom+Btz+Dex) пацієнтів і у 1,7 % (Pom+Dex) пацієнтів, не було зафіксовано летальних реакцій, виникнення венозного тромбоемболічного ускладнення асоціювали з припиненням терапії помалідомідом до 2,2 % (Pom+Btz+Dex) пацієнтів.

Периферична нейропатія

• Помалідомід у поєднанні з бортезомібом та дексаметазоном  

Пацієнти з тривалою периферичною нейропатією ≥ 2 ступеня із болем за 14 днів до рандомізації були виключені з клінічних досліджень. Периферична нейропатія спостерігалася у 55,4 % пацієнтів (з них 10,8 % 3-го ступеня; 0,7 % 4-го ступеня). Скориговані за тривалістю впливу показники були порівнянними для різних груп лікування. Приблизно 30 % пацієнтів, які зазнали периферичної нейропатії, мали в анамнезі нейропатію на початку дослідження. Периферична нейропатія призвела до відміни бортезомібу приблизно у 14,4 % пацієнтів, помалідоміду в 1,8 %  та дексаметазону в 1,8 % і 8,9 % відповідних груп пацієнтів.

• Помалідомід у поєднанні з дексаметазоном  

Пацієнти з тривалою периферичною нейропатією ≥ 2-го ступеня були виключені з клінічних досліджень. Периферична нейропатія спостерігалася у 12,3 % пацієнтів (з них 1,0 % 3-го або 4-го ступеня). Ніяких серйозних реакцій периферичної нейропатії не було зареєстровано, перервати терапію через периферичну нейропатію довелося у 0,3 % пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Крововиливи

Повідомляли про геморагічні розлади після застосування помалідоміду, особливо у пацієнтів з такими факторами ризику як застосування супутніх лікарських засобів, що підвищують ризик виникнення кровотеч. Геморагічні ускладнення включали кровотечі з носа, внутрішньочерепні крововиливи та шлунково-кишкові кровотечі.

Алергічні реакції та тяжкі шкірні реакції

Повідомляли про ангіоневротичний набряк, анафілактичні реакції та тяжкі шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та медикаментозні реакції з еозинофілією та системними симптомами після застосування помалідоміду. Пацієнти зі сильними висипаннями в анамнезі, пов’язані із застосуванням леналідоміду або талідоміду, не повинні отримувати терапію помалідомідом (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Побічні реакції, про які повідомляли у дітей (віком від 4 до 18 років) з рецидивуючими або прогресуючими пухлинами головного мозку, відповідали відомому профілю безпеки помалідоміду у дорослих пацієнтів (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 7 капсул у блістері; по 3 блістери в картонній коробці або по 21 капсулі у контейнері; по 1 контейнеру в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-V, Блок-VВ, ТСІІС Формулейшн СЕЗ, Сі. № 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Махабубнагар-Дистрикт, Телангана, Пін-509301, Індія /

Unit-V, Block-VB, TSIIC Formulation SEZ, Sy. No 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar-District, Telangana, Pin-509301, India.