АКСИТИНІБ-МІЛІ-1

Axitinib
Фармакотерапевтична група: Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.
  • Велика Британія Мілі Хелскере Лімітед
    Форма выпуску: таблетки, вкриті оболонкою, по 1 мг, по 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці
    Склад: 1 таблетка, вкрита оболонкою, містить акситинібу 1 мг
    Умови відпуску: за рецептом
    Номер реєстраційного посвідчення: UA/20858/01/01
    код АТС: L01XE17
    Термін придатності: 2 роки

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АКСИТИНІБ-МІЛІ-1

АКСИТИНІБ-МІЛІ-5

 (AXITINIB-MILI-1)

 AXITINIB-MILI-5)

Склад:

діюча речовина: акситиніб;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить акситинібу 1 мг або 5 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна (Grade-102); кремнію діоксид колоїдний, гідроксипропілцелюлоза, натрію кроскармелоза, тальк, магнію стеарат;

склад оболонки: Опадрай червоний (32K550022)*, вода очищена.

* Опадрай червоний (32K550022): гіпромелоза (Е 464), лактоза моногідрат, титану діоксид              (Е 171), триацетин, заліза оксид червоний (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізичні та хімічні властивості: таблетки по 1 мг: червоні двоопуклі таблетки у формі капсули, вкриті оболонкою, з тисненням «S 14» з одного боку та гладенькі з іншого боку;

таблетки по 5 мг: червоні двоопуклі таблетки трикутної форми, вкриті оболонкою, з тисненням «S 15» з одного боку та гладенькі з іншого боку.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Код АТХ L01X E17.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Було встановлено, що акситиніб у терапевтичних концентраціях у плазмі крові пригнічує рецептори тирозинкінази, у тому числі рецептори судинного ендотеліального фактора росту СЕФР-1, СЕФР-2 та СЕФР-3. Ці рецептори задіяні у патологічному ангіогенезі, процесах росту пухлини та прогресуванні злоякісних новоутворень. Акситиніб пригнічував зумовлені впливом СЕФР проліферацію та виживання ендотеліальних клітин in vitro та на моделях мишей. На моделях ксенотрансплантатів пухлин мишей було показано, що акситиніб пригнічує ріст пухлин та фосфорилювання СЕФР-2.

Для оцінки впливу разової пероральної дози акситинібу (5 мг) на тривалість інтервалу QTc у разі застосування з 400 мг кетоконазолу та як монотерапії було проведено рандомізоване сліпе перехресне дослідження з двома періодами, у якому брали участь 35 здорових добровольців. Протягом перших 3 годин після прийому препарату не спостерігалося помітних змін середньої тривалості інтервалу QTc (тобто понад 20 мс) порівняно з групою плацебо. Водночас не можна виключити ймовірність незначного подовження середньої тривалості інтервалу QTc (тобто менше ніж на 10 мс).

Фармакокінетика.

У ході популяційного аналізу фармакокінетики було об’єднано дані 17 досліджень, у яких брали участь здорові добровольці та онкологічні хворі. Характеристики залежності концентрації акситинібу від часу адекватно описуються двокамерною моделлю розподілу з першочерговим поглинанням та латентним періодом.

Всмоктування та розподіл. Середній Tmax після перорального прийому разової дози 5 мг коливався у межах від 2,5 до 4,1 години. Залежно від тривалості періоду напіввиведення з плазми крові, досягнення рівноважного стану очікується через 2–3 дні прийому препарату. Прийом акситинібу в режимі 5 мг двічі на добу призводив до приблизно у 1,4 раза більш інтенсивного накопичення препарату порівняно з прийомом разової дози. Фармакокінетика акситинібу в рівноважному стані є майже лінійною у межах діапазону доз від 1 до 20 мг. Середня абсолютна біодоступність акситинібу після перорального прийому разової дози 5 мг становить 58 %.

Прийом акситинібу з помірно збагаченою жирами їжею призводив до зниження AUC приблизно на 10 % порівняно з такою при прийомі препарату натще зранку. Внаслідок прийому зі збагаченою жирами висококалорійною їжею AUC препарату зростала на 19 % порівняно з такою при прийомі препарату натще зранку. Акситиніб можна приймати як з їжею, так і незалежно від прийому їжі (див. «Спосіб застосування та дози»).

Акситиніб майже повністю (більш ніж на 99 %) зв’язується з білками плазми крові людини, переважно взаємодіючи з альбуміном та помірно зв’язуючись з α1-кислим глікопротеїном. У пацієнтів з поширеною нирковоклітинною карциномою (n = 20), які приймали препарат у дозі     5 мг двічі на добу після їди, геометричні середні значення Cmax та AUC0-24 дорівнювали 27,8 нг/мл (79 %) та 265 нг.год/мл (77 %) відповідно. Кліренс та уявний об’єм розподілу дорівнювали 38 л/год (80 %) та 160 л (105 %) відповідно (у дужках вказані значення КВ у %).

Метаболізм та виведення. Період напіввиведення акситинібу з плазми крові коливається від 2,5 до 6,1 години. Метаболізм акситинібу відбувається переважно у печінці за рахунок CYP3A4/5. Меншою мірою участь у метаболізмі акситинібу беруть CYP1A2, CYP2C19 та UGT1A1. Після перорального прийому 5 мг радіоактивно міченого акситинібу приблизно 41 % радіоактивності виводиться з організму з калом та приблизно 23 % – з сечею. Основним компонентом, виявленим у калі, був незмінений акситиніб у кількості, що відповідає 12 % прийнятої дози. У сечі незмінений акситиніб відсутній. Більша частина радіоактивності у сечі зумовлена наявністю карбоксильного та сульфоксидного метаболітів діючої речовини. Основним радіоактивним компонентом плазми є N-глюкуроновий метаболіт, який забезпечує 50 % циркулюючої радіоактивності плазми. Незмінений акситиніб та сульфоксидний метаболіт забезпечують приблизно по 20 % циркулюючої у плазмі радіоактивності.

Спорідненість сульфоксидного та N-глюкуронового метаболітів in vitro з рецепторами СЕФР-2 приблизно у ≥ 400 разів нижча за спорідненість акситинібу.

Вплив інших препаратів на акситиніб. Метаболізм акситинібу відбувається у першу чергу в печінці під дією ферменту CYP3A4/5. Крім того, розчинність акситинібу у воді залежить від рН: з підвищенням рН розчинність знижується. Вплив потужного інгібітора CYP3A4/5, потужного індуктора CYP3A4/5 та антациду на фармакокінетику акситинібу відображено в таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

                  Вплив на фармакокінетику акситинібу лікарських препаратів, які застосовують

                                одночасно з ним, та порушення функцій печінки

                                                                                                                                               Таблиця 1

Характеристика популяції

ФК

Діапазон змін та 90 % ДІ

Рекомендації

Потужний інгібітор CYP3A4/5:

кетоконазол

400 мг 1 р/добу протягом

7 днів

Cmax

AUC

 Дія акситиніб-мілі-1

Зменшити дозу акситинібу *

Потужний індуктор

 CYP3A4/5:

рифампін

600 мг 1 р/добу протягом

9 днів

Cmax

AUC

Уникати призначення

Антацид:

рабепразол

20 мг 1 р/добу протягом

5 днів

Cmax

AUC

Корекція дози не

 потрібна

Порушення функцій печінки

Легке/норма

Cmax

AUC

Корекція дози не

 потрібна

Помірне/норма

Cmax

AUC

Зменшити дозу акситинібу *

Тяжке/норма

Досвід відсутній

AUC – площа під кривою залежності концентрації препарату від часу.

Cmax – максимальна концентрація.

* Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

ФК – фармакокінетика.

ДІ – довірчий інтервал.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів

Діти. Не проводили досліджень акситинібу з участю пацієнтів віком до 18 років.

Порушення функцій печінки. Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику акситинібу відображено в таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Порушення функції нирок. Було проведено популяційний аналіз фармакокінетики з участю 590 здорових добровольців та пацієнтів на основі показників функціонування нирок. Серед проаналізованих пацієнтів п’ятеро мали порушення функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну у діапазоні від 15 до < 29 мл/хв), у 64 пацієнтів були порушення середнього ступеня тяжкості (від 30 до < 59 мл/хв) та у 139 пацієнтів були порушення функції нирок легкого ступеня (кліренс креатиніну від 60 до < 89 мл/хв). Порушення функції нирок від легкого до тяжкого ступенів не виявляють суттєвого впливу на фармакокінетику акситинібу. Дані про застосування препарату при термінальних ураженнях нирок доступні лише для одного пацієнта.

Інші фактори індивідуального характеру. Результати популяційного аналізу фармакокінетики свідчать про відсутність клінічно важливого впливу віку, статі, раси, маси та площі поверхні тіла, генотипу UGT1A1 або генотипу CYP2C19 на кліренс акситинібу.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування поширеної нирковоклітинної карциноми у разі, якщо попередній курс системного лікування виявився неефективним.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до акситинібу або до будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори CYP3A4/5

Одночасне застосування кетоконазолу (потужний інгібітор CYP3A4/5) підвищувало рівні експозиції акситинібу у плазмі крові здорових добровольців. Слід уникати одночасного застосування акситинібу з потужними інгібіторами CYP3A4/5. Вживання грейпфрута або грейпфрутового соку також може підвищувати концентрацію акситинібу у плазмі крові. Поєднання цих продуктів з акситинібом також слід уникати. Рекомендується підбирати супутній лікарський засіб з відсутнім або мінімальним потенційним пригніченням активності CYP3A4/5. Якщо необхідно призначати акситиніб одночасно з потужним інгібітором CYP3A4/5, дозу акситинібу необхідно зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Інгібітори CYP1A2 та CYP2C19

CYP1A2 та CYP2C19 беруть незначну участь (< 10 %) у метаболізмі акситинібу. Вплив сильних інгібіторів цих ізоферментів на фармакокінетику акситинібу не досліджували. Через ризик підвищення рівня акситинібу у плазмі крові слід бути обережними при одночасному застосуванні сильних інгібіторів вищевказаних ізоферментів.

Індуктори CYP3A4/5

Одночасне застосування рифампіну (потужний індуктор CYP3A4/5) знижувало рівні експозиції акситинібу у плазмі крові здорових добровольців. Слід уникати одночасного призначення акситинібу та потужних індукторів CYP3A4/5 (таких як рифампін, дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифабутин, рифапентин, фенобарбітал, звіробій). Для одночасного застосування з акситинібом рекомендовано підбирати препарат з відсутнім або мінімальним потенціалом індукування активності CYP3A4/5. Помірні індуктори CYP3A4/5 (такі як босентан, ефавіренц, етравірин, модафініл та нафцилін) також можуть знижувати рівні експозиції акситинібу у плазмі крові. Застосування цих препаратів теж у разі можливості слід уникати.

In vitro дослідження інгібування та індукції CYP та UGT

In vitro дослідження показали, що акситиніб не інгібує CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 та UGT1A1 у терапевтичних концентраціях у плазмі крові.

Дослідження in vitro продемонстрували, що акситиніб може потенційно інгібувати CYP1A2. Тому одночасне застосування акситинібу з субстратами CYP1A2 може призвести до підвищеного рівня субстратів CYP1A2 (таких як теофілін) у плазмі крові.

In vitro дослідження також показали, що акситиніб може потенційно інгібувати CYP2C8. Однак одночасне застосування акситинібу з паклітакселом, відомим субстратом CYP2C8, не призводило до підвищення концентрації паклітакселу у плазмі крові у пацієнтів з поширеним раком, що свідчить про відсутність клінічно значущого інгібування CYP2C8.

In vitro дослідження на гепатоцитах людини також продемонстрували, що акситиніб не індукує CYP1A1, CYP1A2 та CYP3A4/5. Тому очікується, що одночасне застосування акситинібу не буде знижувати рівні субстратів CYP1A1, CYP1A2 та CYP3A4/5 у плазмі крові in vivo.

In vitro дослідження з P-глікопротеїном

In vitro дослідження показали, що акситиніб інгібує P-глікопротеїн. Проте очікується, що акситиніб не матиме інгібуючого впливу на P-глікопротеїн у терапевтичних концентраціях у плазмі крові. Тому передбачається, що одночасне застосування акситинібу не буде підвищувати концентрацію дигоксину або інших субстратів P-глікопротеїну у плазмі крові in vivo.

Особливості застосування.

Артеріальна гіпертензія та гіпертонічний криз

Припинення лікування лікарськими засобами, що містять акситиніб, через артеріальну гіпертензію відбулося в 1/359 пацієнтів (< 1 %), які отримували акситиніб, і у жодного з пацієнтів, які отримували сорафеніб (див. розділ «Побічні реакції»). Перед початком лікування лікарськими засобами, що містять акситиніб, слід переконатися, що артеріальний тиск добре контролюється. Необхідно спостерігати за пацієнтами щодо можливості виникнення артеріальної гіпертензії та провести лікування за необхідності за допомогою стандартної антигіпертензивної терапії. Необхідно призупинити, а потім зменшити дозу акситинібу або назавжди відмінити його залежно від тяжкості артеріальної гіпертензії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі тимчасового припинення лікування акситинібом необхідно контролювати стан пацієнтів, які одночасно приймають гіпотензивні препарати, з метою своєчасного виявлення гіпотонії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна тромбоемболія

У ході клінічних досліджень із застосуванням акситинібу були зареєстровані випадки артеріальної тромбоемболії (включаючи транзиторні ішемічні атаки, порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда та оклюзію артерії сітківки), у т. ч. з летальним наслідком. Повідомляли про цереброваскулярні події з летальним наслідком у 1/359 пацієнтів (< 1 %), які отримували акситиніб, і у жодного з пацієнтів, які отримували сорафеніб (див. розділ «Побічні реакції»).

Акситиніб не вивчали у пацієнтів, які мали артеріальну тромбоемболію протягом попередніх 12 місяців. У клінічних дослідженнях із застосуванням акситинібу артеріальні тромбоемболічні явища (включаючи транзиторну ішемічну атаку, порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда та оклюзію артерії сітківки) були зареєстровані у 17/715 пацієнтів (2 %), з двома летальними наслідками через порушення мозкового кровообігу.

Слід назавжди припинити застосування акситинібу, якщо під час лікування виникає артеріальна тромбоемболічна подія.

Венозна тромбоемболія

Під час клінічних досліджень повідомляли про випадки венозної тромбоемболії (у тому числі емболії легеневої артерії, тромбозу глибоких вен, оклюзії та тромбозу вен сітківки), у т. ч. з летальним наслідком. Летальна тромбоемболія легеневої артерії була зареєстрована у                1/359 пацієнтів (< 1 %), які отримували акситиніб, і у жодного з пацієнтів, які отримували сорафеніб.

Акситиніб не вивчали у пацієнтів, які мали венозну тромбоемболічну подію (ВТП) протягом попередніх 6 місяців. У клінічних дослідженнях із застосуванням акситинібу про венозні тромбоемболічні явища повідомляли у 22/715 пацієнтів (3 %), причому два летальні випадки були вторинними щодо тромбоемболії легеневої артерії.

Необхідно проводити моніторинг щодо наявності ознак та симптомів ВТП та ТЕЛА. Слід призупинити застосування акситинібу, а потім відновити у тій самій дозі або назавжди відмінити залежно від тяжкості ВТП.

Підвищення гемоглобіну або гематокриту

Під час лікування акситинібом можливе підвищення гемоглобіну або гематокриту, що відображає збільшення маси еритроцитів. Збільшення маси еритроцитів може збільшити ризик емболічних і тромботичних явищ.

Гемоглобін або гематокрит слід контролювати до початку і періодично протягом усього лікування акситинібом. Якщо гемоглобін або гематокрит перевищують нормальний рівень, пацієнтам слід призначити лікування відповідно до стандартної медичної практики для зниження рівня гемоглобіну або гематокриту до прийнятного рівня.

Кровотеча

Повідомляли про виникнення кровотеч, таких як крововиливи у мозок, гематурія, кровохаркання, кровотечі з нижніх відділів травного тракту та мелéна, кровотеча з летальним наслідком. Повідомлялося про летальні кровотечі у 1/359 пацієнтів (< 1 %), які отримували акситиніб (шлункова кровотеча) та у 3/355 пацієнтів (1 %), які отримували сорафеніб.

Акситиніб не досліджували у пацієнтів, які мають ознаки нелікованих метастазів у головному мозку або нещодавньої активної шлунково-кишкової кровотечі, і його не слід застосовувати таким пацієнтам. Слід призупинити, а потім зменшити дозу акситинібу або відмінити його залежно від тяжкості та персистенції кровотечі.

Серцева недостатність

У рамках контрольованого клінічного дослідження застосування акситинібу для лікування пацієнтів із нирковоклітинним раком серцева недостатність спостерігалася у 6/359 пацієнтів (2 %), які отримували акситиніб, і у 3/355 пацієнтів (1 %), які отримували сорафеніб. Серцева недостатність ступеня 3/4 спостерігалася у 2/359 пацієнтів (1 %), які отримували акситиніб, і у 1/355 пацієнтів (< 1 %), які отримували сорафеніб. Cерцева недостатність із летальним наслідком спостерігалася у 2/359 пацієнтів (1 %), які отримували акситиніб, і у 1/355 пацієнтів (< 1 %), які отримували сорафеніб. Слід спостерігати за ознаками або симптомами серцевої недостатності протягом усього лікування акситинібом. Лікування серцевої недостатності може потребувати зменшення дози, переривання прийому або повної відміни акситинібу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Перфорації травного тракту та утворення фістули

Під час клінічних досліджень були зареєстровані перфорації травного тракту, в одному випадку перфорація призвела до летального наслідку. Також були отримані повідомлення про виникнення фістул.

Протягом курсу лікування акситинібом слід періодично контролювати стан пацієнтів з метою виявлення ознак перфорації травного тракту або утворення фістули.

Дисфункція щитовидної залози

До початку та періодично протягом курсу лікування акситинібом необхідно контролювати показники функції щитовидної залози. Лікування гіпо- та гіпертиреозу, що може виникнути під час лікування, слід проводити згідно зі стандартами надання медичної допомоги таким чином, щоб підтримувати у пацієнта нормальне функціонування щитовидної залози.

Ускладнене загоювання ран

Ускладнене загоєння ран може спостерігатися у пацієнтів, яким застосовують препарати, що інгібують сигнальний шлях судинного ендотеліального фактора росту (СЕФР). Тому акситиніб може негативно впливати на загоювання ран.

Лікування акситинібом слід припинити щонайменше за 2 дні до початку планової операції. Не застосовувати препарат протягом щонайменше 2 тижнів після серйозної операції та до достатнього загоювання рани. Відновити застосування акситинібу у зменшеній дозі або відмінити залежно від тяжкості та стійкості порушень загоєння рани. Безпека поновлення застосування акситинібу після усунення ускладнень загоєння рани не встановлена (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Синдром задньої зворотної лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ)

СЗЗЛ є неврологічним розладом, який може проявлятись у вигляді головного болю, судомних нападів, сонливості, сплутаності свідомості, сліпоти, розладів зору та інших неврологічних розладів. Також може спостерігатись артеріальна гіпертензія будь-якого ступеня (від легкого до тяжкого). Для підтвердження діагнозу СЗЗЛ необхідне проведення МРТ. Слід назавжди припинити застосування акситинібу у пацієнтів, у яких розвивається СОЗЛ. Безпека відновлення терапії акситинібом у пацієнтів, у яких раніше спостерігався СОЗЛ, не встановлена (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Протеїнурія

Рекомендується моніторинг протеїнурії до початку та періодично протягом лікування акситинібом. Для пацієнтів, у яких розвивається помірна або тяжка протеїнурія, слід відмінити, а потім зменшити дозу акситинібу (див. «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення активності ферментів печінки

До початку та періодично протягом курсу лікування акситинібом необхідно контролювати рівні АЛТ, АСТ та білірубіну.

Порушення функцій печінки

У ході спеціалізованого дослідження пацієнтів з порушенням функції печінки рівні системної експозиції після прийому разових доз акситинібу у хворих з наявним порушенням функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда–П’ю) не відрізнялися від показників у пацієнтів з нормальною функцією печінки, а у пацієнтів з наявним порушенням функції печінки помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю) рівень системної експозиції акситинібу був вищий порівняно з таким у пацієнтів, у яких функція печінки була в нормі. Якщо акситиніб призначено пацієнтам з помірним порушенням функцій печінки (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю), рекомендовано знижувати початкову дозу препарату. Застосування акситинібу пацієнтам з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) не досліджували (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Акситиніб у комбінації з авелумабом або з пембролізумабом

Акситиніб у комбінації з авелумабом або з пембролізумабом може спричинити гепатотоксичність з вищою, ніж очікується, частотою підвищення рівня АЛТ та АСТ 3 та                  4 ступеня. Необхідно проводити моніторинг печінкових ферментів до початку та періодично протягом лікування. Слід розглянути можливість частішого моніторингу печінкових ферментів порівняно з тим, коли лікарські засоби застосовують у монотерапії. При підвищених рівнях печінкових ферментів слід перервати або назавжди відмінити лікування акситинібом та авелумабом або пембролізумабом і призначити кортикостероїди за необхідності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При застосуванні комбінації акситинібу та авелумабу повідомляли про підвищення АЛТ                     3 та 4 ступенів та підвищення АСТ у 9 % та 7 % пацієнтів відповідно. У пацієнтів з АЛТ, що перевищувала або дорівнювала верхній межі норми (ВМН) 3 рази (ступені 2-4, n=82), АЛТ зменшилася до ступенів 0-1 у 92 %. Серед 73 пацієнтів, яким повторно призначали авелумаб (n=3) або акситиніб (n=25) у вигляді одного лікарського засобу або з обома лікарськими засобами (n=45), рецидив АЛТ, що перевищував або дорівнював 3 ВМН, не спостерігався у жодного пацієнта, який отримував авелумаб, у 6 пацієнтів, які отримували акситиніб, та у          15 пацієнтів, які отримували і авелумаб, і акситиніб. Двадцять два (88 %) пацієнти з рецидивом АЛТ, що перевищував або дорівнював 3 ВМН, згодом одужали до 0-1 ступеня від події. Про імуноопосередкований гепатит повідомляли у 7 % пацієнтів, у тому числі у 4,9 % з імуноопосередкованим гепатитом 3 або 4 ступеня. Гепатотоксичність призвела до постійного припинення лікування у 7 %, а імуноопосередкований гепатит призвів до постійного припинення лікування авелумабом або акситинібом у 5 % пацієнтів. 34 пацієнти отримували лікування кортикостероїдами і один пацієнт отримував лікування нестероїдним імунодепресантом. Розвиток гепатиту відбувся у 31 з 35 пацієнтів на момент припинення спостереження.

При застосуванні комбінації акситинібу і пембролізумабу спостерігалося підвищення АЛТ 3 і        4 ступеня (20 %) і підвищення АСТ (13 %). 59 відсотків пацієнтів з підвищенням АЛТ отримували системні кортикостероїди. У пацієнтів з АЛТ, що перевищувала або дорівнювала 3 рази ВМН (ступені 2-4, n=116), АЛТ зменшилася до ступенів 0-1 у 94 %. Серед 92 пацієнтів, яким повторно призначали пембролізумаб (n=3) або акситиніб (n=34) як єдиний лікарський засіб або обидва лікарських засоби (n=55), рецидив АЛТ, що перевищував або дорівнював 3 ВМН, спостерігався в 1 пацієнта, який отримував пембролізумаб, у 16 пацієнтів, які отримували акситиніб, та у               24 пацієнтів, які отримували і пембролізумаб, і акситиніб. Усі пацієнти з рецидивом АЛТ, що перевищував або дорівнював 3 ВМН, згодом одужали.

Пацієнти літнього віку та раса

У контрольованому клінічному дослідженні застосування акситинібу для лікування нирковоклітинної карциноми 34 % пацієнтів у групі лікування акситинібом були пацієнти літнього віку. Більшість пацієнтів були представниками європеоїдної раси (77 %) або мали азійське походження (21 %). Хоча ймовірність підвищеної чутливості до препарату у пацієнтів старшого віку та азіатів цілком виключити не можна, загалом відмінностей у показниках безпеки та ефективності акситинібу між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами, а також між європеоїдами та представниками інших рас відзначено не було.

Зміна дози залежно від віку пацієнта та раси не потрібна (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Лактоза

Цей лікарський засіб містить лактозу. Його не слід призначати пацієнтам з рідкісними спадковими порушеннями толерантності до галактози, дефіцитом лактази Лаппа або синдромом порушення всмоктування глюкози-галактози.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає достатніх даних застосування у людей для встановлення ризику застосування препарату. Через особливості механізму дії та на основі результатів досліджень на тваринах акситиніб може спричиняти шкідливий вплив на плід у разі призначення цього препарату вагітним жінкам. У ході досліджень токсичного впливу на розвиток тварин акситиніб проявляв тератогенний, ембріотоксичний та фетотоксичний вплив при рівнях експозиції у тварин, менших за рівні експозиції у людини при застосуванні рекомендованих початкових доз.

Жінкам репродуктивного віку слід повідомити про потенційний ризик для плода та про необхідність використання ефективних засобів контрацепції під час лікування акситинібом та протягом одного тижня після застосування останньої дози. Чоловікам з партнерками репродуктивного віку слід використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування акситинібом та протягом одного тижня після застосування останньої дози. Дослідження на тваринах продемонстрували, що акситиніб може порушувати фертильність жінок та чоловіків з репродуктивним потенціалом.

На даний час немає інформації щодо присутності акситинібу у грудному молоці людини або його впливу на немовля чи на вироблення молока. У зв’язку з можливим виникненням серйозних небажаних реакцій у немовлят на грудному годуванні під впливом акситинібу матерям рекомендовано припинити годування груддю під час лікування та протягом 2 тижнів після прийому останньої дози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Необхідно попереджати пацієнтів про можливість розвитку запаморочення, сонливості, розладів зору під час застосування акситинібу і рекомендувати їм при виникненні зазначених симптомів не керувати автотранспортом та не працювати з іншими механізмами (див. розділи «Побічні реакції» та «Особливості застосування»).

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована початкова пероральна доза акситинібу становить 5 мг двічі на добу. Інтервали між прийомами доз акситинібу повинні бути приблизно 12 годин; препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі (див. розділ «Фармакодинаміка»). Таблетки ковтати цілими, запиваючи склянкою води.

У разі виникнення блювання після прийому дози або у разі пропуску дози не слід приймати додаткову дозу препарату. Необхідно у належний час прийняти наступну планову дозу препарату.

Рекомендації щодо змін дозування.

Підвищення або зниження дози проводити залежно від індивідуальних показників безпеки та переносимості препарату.

Можна підвищувати дозу акситинібу пацієнтам, які під час лікування нормально переносили препарат протягом щонайменше двох тижнів поспіль, без виникнення побічних реакцій другого та вищих ступенів тяжкості (згідно з Загальними критеріями оцінки токсичності для небажаних реакцій), мають нормальний артеріальний тиск та не застосовують антигіпертензивні препарати. Якщо підвищення дози рекомендовано при режимі дозування          5 мг двічі на добу, дозу акситинібу можна підвищувати до 7 мг двічі на добу. У подальшому можливе підвищення до 10 мг двічі на добу з використанням тих самих критеріїв, що й для попереднього підвищення.

Протягом курсу застосування акситинібу лікування певних небажаних реакцій на препарат може потребувати тимчасового чи остаточного припинення застосування та/або зниження дози препарату. У разі якщо виникає потреба зменшити дозу 5 мг, яку слід приймати двічі на добу, рекомендоване дозування становить 3 мг двічі на добу. У разі потреби подальшого зниження дози рекомендоване дозування становитиме 2 мг двічі на добу.

Рекомендації щодо зміни дозування в разі побічних реакцій на акситиніб наведено в таблиці 2.

                                                                                                                                                   Таблиця 2

Рекомендації щодо зміни дозування акситинібу в разі побічних реакцій

Побічна реакція

Ступінь тяжкості

Зміна дози акситинібу

Артеріальна гіпертензія [див. «Особливості застосування»]

Систолічний артеріальний тиск > 150 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 100 мм рт. ст., незважаючи на застосування гіпотензивних препаратів

·         Зменшити дозу на один рівень.

Систолічний артеріальний тиск > 160 мм рт. ст. або діастолічний артеріальний тиск > 105 мм рт. ст.

·         Призупинити застосування, поки артеріальний тиск не досягне значення < 150/100 мм рт. ст.

·         Відновити застосування в зменшеній дозі.

Ступінь 4 або гіпертонічний криз

·         Остаточно припинити застосування.

Кровотеча [див. «Особливості застосування»]

Ступінь 3 або 4

·         Призупинити застосування до нормалізації стану до ступеня 0 чи 1 або вихідного рівня.

·         Або відновити застосування в зменшеній дозі, або остаточно припинити застосування препарату залежно від ступеня тяжкості та стійкості побічної реакції.

Серцева недостатність [див. «Особливості застосування»]

Безсимптомна кардіоміопатія (фракція викиду лівого шлуночка більш ніж на 20 %, але менш ніж на 50 % нижча вихідного рівня або нижча нижньої межі норми, якщо вихідний рівень не вимірювали)

·         Призупинити застосування до нормалізації стану до ступеня 0 чи 1 або до вихідного рівня.

·         Відновити застосування в зменшеній дозі.

Застійна серцева недостатність із клінічними проявами

·         Остаточно припинити застосування.

Порушення загоєння ран

[див. «Особливості застосування»]

Будь-який ступінь

·         Безпека відновлення застосування акситинібу після подолання порушень загоювання ран не встановлена.

·         Або відновити застосування в зменшеній дозі, або остаточно припинити застосування препарату залежно від ступеня тяжкості та стійкості побічної реакції.

Синдром задньої зворотної лейкоенцефалопа-тії [див. «Особливості застосування»]

Будь-який ступінь

·         Остаточно припинити застосування.

Протеїнурія [див. «Особливості застосування»]

2 г білка в сечі або більше за 24 години

·         Призупинити застосування до досягнення значення менш ніж 2 г за 24 години.

·         Відновити застосування в зменшеній дозі.

Інші побічні реакції

Ступінь 3

·         Зменшити дозу на один рівень.

Ступінь 4

·         Призупинити застосування до нормалізації стану до ступеня 2.

·         Відновити застосування в зменшеній дозі.

Зміни дозування з урахуванням взаємодії з іншими лікарськими засобами

Потужні інгібітори CYP3A4/5.

Слід уникати одночасного застосування препарату з потужними інгібіторами CYP3A4/5 (такими як кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, атазанавір, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин та вориконазол). Для одночасного застосування з акситинібом рекомендовано підбирати альтернативний препарат з відсутнім або мінімальним потенціалом пригнічення активності CYP3A4/5. Можливості зміни дозування акситинібу для пацієнтів, які одночасно приймають потужні інгібітори CYP3A4/5, не досліджували. Але за потреби одночасного призначення акситинібу та потужного інгібітора CYP3A4/5 рекомендовано знижувати дозу акситинібу приблизно вдвічі, оскільки вважається, що таке зниження дає можливість повернути значення AUC до діапазону значень, які спостерігаються під час застосування препарату без інгібіторів. У подальшому можливе підвищення або зниження дози акситинібу з огляду на індивідуальні показники безпеки та переносимості препарату. Після закінчення одночасного прийому потужного інгібітора (через 3–5 періодів напіввиведення інгібітора) дозу акситинібу слід знову підвищити до рівня, який був призначений до початку застосування потужного інгібітора CYP3A4/5 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функцій печінки. У разі призначення акситинібу пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда–П’ю) зниження початкової дози препарату не потрібне. Зважаючи на дані фармакокінетики, пацієнтам з порушенням функцій печінки помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда–П’ю) станом на початок лікування слід знижувати початкову дозу акситинібу приблизно вдвічі. У подальшому можливе підвищення або зниження дози акситинібу, з огляду на індивідуальні показники безпеки та переносимості препарату. Застосування акситинібу для лікування пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) не досліджували (див. розділ «Особливості застосування» та «Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів»).

Порушення функції нирок.

Спеціалізованих досліджень щодо застосування акситинібу пацієнтам з порушеннями функцій нирок не проводили. Результати популяційних аналізів з фармакокінетики показали, що у пацієнтів з існуючими порушенням функції нирок легкого, помірного та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну від ≤ 15 мл/хв до < 89 мл/хв) не було значних відхилень показників кліренсу акситинібу (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнти з існуючим легким, помірним або тяжким порушенням функції нирок не потребують корекції початкової дози. Застосовувати препарат для лікування пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (кліренс креатиніну                     < 15 мл/хв) слід з обережністю.

Застосування пацієнтам літнього віку

Пацієнти літнього віку не потребують корекції дози препарату (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Діти.

Безпека та ефективність застосування акситинібу дітям в реальних клінічних умовах не були встановлені.

Безпека та ефективність були оцінені в реальних клінічних умовах, але не встановлені у двох відкритих дослідженнях: у дослідженні з визначення дози акситинібу для застосування як монотерапії у 17 дітей віком від 5 до < 17 років з рецидивними або рефрактерними солідними пухлинами (ADVL1315, NCT02164838) та у рандомізованому дослідженні застосування акситинібу як монотерапії або в комбінації у 7 дітей віком від 7 до < 17 років (AREN1721, NCT03595124).

У цих дослідженнях у дітей не спостерігалося жодних нових небезпечних явищ.

Експозиція у дітей, які отримували акситиніб в максимальній переносній дозі, була нижчою, ніж та, що раніше спостерігалася у дорослих, які отримували затверджену рекомендовану початкову дозу.

Передозування.

У разі передозування акситинібом специфічного антидоту немає.

У ході контрольованого клінічного дослідження застосування акситинібу для лікування нирковоклітинної карциноми один пацієнт ненавмисно приймав препарат у дозі 20 мг двічі на добу протягом 4 днів та відчував при цьому легке запаморочення.

У ході клінічного дослідження, метою якого було визначення дози акситинібу, в учасників, які отримували препарат у початкових дозах 10 або 20 мг двічі на добу, виникали побічні реакції, що включали артеріальну гіпертензію, судоми, пов’язані з артеріальною гіпертензією, та кровохаркання з летальним наслідком.

Якщо існують підозри щодо передозування акситинібом, прийом препарату слід призупинити та розпочати симптоматичне лікування.

Побічні реакції.

Наступні клінічно значущі побічні реакції більш детально описані у розділі «Особливості застосування»:

-         артеріальна гіпертензія та гіпертонічний криз;

-         артеріальна тромбоемболія;

-         венозна тромбоемболія;

-         кровотеча;

-         серцева недостатність;

-         перфорація травного тракту та утворення фістул;

-         дисфункція щитовидної залози;

-         синдром задньої зворотної лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ);

-         протеїнурія;

-         підвищення рівня печінкових ферментів;

-         порушення функції печінки.

Оскільки клінічні дослідження проводять у дуже варіабельних умовах, частота побічних реакцій, зареєстрованих під час клінічних досліджень лікарського препарату, не може бути безпосередньо порівняна з частотою побічних реакцій, отриманих під час клінічних досліджень іншого препарату; також ця частота може не відображати тієї, що спостерігається у клінічній практиці.

Безпеку застосування акситинібу оцінювали у ході досліджень режиму монотерапії з участю 715 пацієнтів, з яких у 537 була поширена нирковоклітинна карцинома. Наведені у розділі «Побічні реакції» дані стосуються застосування акситинібу 359 пацієнтам з поширеною нирковоклітинною карциномою, які брали участь у рандомізованому клінічному дослідженні, де акситиніб порівнювали з сорафенібом.

Досвід застосування під час клінічних досліджень.                                     

Середня тривалість лікування становила 6,4 місяця (діапазон від 0,03 до 22 місяців) для пацієнтів, які отримували акситиніб, та 5 місяців (діапазон 0,03–20,1 місяця) для пацієнтів, які отримували сорафеніб. Модифікації дози або тимчасове припинення лікування через розвиток небажаної реакції були потрібні 199 пацієнтам із 359 (55 %), які отримували акситиніб, та  220 пацієнтам із 355 (62 %), які отримували сорафеніб. Через розвиток небажаних реакцій лікування було остаточно припинене 34 пацієнтам з 359 (9 %), які отримували акситиніб, та 46 пацієнтам з 355 (13 %), які отримували сорафеніб.

Найбільш поширеними (частота виникнення ≥ 20 %) побічними реакціями, які спостерігалися при застосуванні акситинібу, були: діарея, артеріальна гіпертензія, стомлюваність, зниження апетиту, нудота, дисфонія, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, зниження маси тіла, блювання, астенія та запори.

У таблиці 2 відображено побічні реакції, зареєстровані у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували акситиніб або сорафеніб.

                                                                                                                                         Таблиця 2

Побічні реакціїа

Акситиніб

Сорафеніб

(N=359)

(N=355)

Усі ступеніб

Ступінь 3 або 4

Усі ступеніб

Ступінь 3 або 4

%

%

%

%

Діарея

55

11

53

7

Артеріальна гіпертензія

40

16

29

11

Стомлюваність

39

11

32

5

Зниження апетиту

34

5

29

4

Нудота

32

3

22

1

Дисфонія

31

0

14

0

Синдром долонно-підошовної еритродизестезії

27

5

51

16

Зниження маси тіла

25

2

21

1

Блювання

24

3

17

1

Астенія

21

5

14

3

Запор

20

1

20

1

Гіпотиреоз

19

<1

8

0

Кашель

15

1

17

1

Запалення слизової оболонки

15

1

12

1

Артралгія

15

2

11

1

Стоматит

15

1

12

<1

Задишка

15

3

12

3

Біль у животі

14

2

11

1

Головний біль

14

1

11

0

Біль у кінцівках

13

1

14

1

Висипання

13

<1

32

4

Протеїнурія

11

3

7

2

Дисгевзія

11

0

8

0

Сухість шкіри

10

0

11

0

Диспепсія

10

0

2

0

Свербіж

7

0

12

0

Алопеція

4

0

32

0

Еритема

2

0

10

<1

а Відображення у відсотках усіх категорій реакцій, що виникали у ході лікування.

б Критерії узагальненої термінології для побічних реакцій Національного інституту раку, версії 3.0.

Наведені нижче побічні реакції (усіх ступенів тяжкості) у пацієнтів, які отримували лікування акситинібом, виникали з частотою < 10 %. Серед цих реакцій були запаморочення (9 %), біль у верхній частині живота (8 %), міалгія (7 %), дегідратація (6 %), носова кровотеча (6 %), анемія (4 %), геморой (4 %), гематурія (3 %), дзвін у вухах (3 %), підвищення рівнів ліпази (3 %), глосодинія (3 %), емболія легеневої артерії (2 %), кровотеча з прямої кишки (2 %), кровохаркання (2 %), тромбоз глибоких вен (1 %), оклюзія/тромбоз вен сітківки (1 %), поліцитемія (1 %) та транзиторна ішемічна атака (1 %).

У таблиці 3 наведено найбільш поширені відхилення показників лабораторних аналізів, що зареєстровані у ≥ 10 % пацієнтів, які отримували акситиніб або сорафеніб.

 Таблиця 3

Відхилення лабораторного показника

N

Акситиніб

N

Сорафеніб

Усі ступеніа

Ступінь 3 або 4

Усі ступеніа

Ступінь 3 або 4

%

%

%

%

Клінічні показники крові

Зниження рівня гемоглобіну

320

35

<1

316

52

4

Зниження (абсолютного) числа лімфоцитів

317

33

3

309

36

4

Зниження кількості тромбоцитів

312

15

<1

310

14

0

Зниження кількості лейкоцитів

320

11

0

315

16

<1

Біохімічні показники крові

Підвищення рівня креатиніну

336

55

0

318

41

<1

Зниження рівня бікарбонату

314

44

<1

291

43

0

Гіпокальціємія

336

39

1

319

59

2

Підвищення рівня ЛФ

336

30

1

319

34

1

Гіперглікемія

336

28

2

319

23

2

Підвищення рівня ліпази

338

27

5

319

46

15

Підвищення активності амілази

338

25

2

319

33

2

Підвищення рівня АЛТ

331

22

<1

313

22

2

Підвищення рівня АСТ

331

20

<1

311

25

1

Гіпернатріємія

338

17

1

319

13

1

Гіпоальбумінемія

337

15

<1

319

18

1

Гіперкаліємія

333

15

3

314

10

3

Гіпоглікемія

336

11

<1

319

8

<1

Гіпонатріємія

338

13

4

319

11

2

Гіпофосфатемія

336

13

2

318

49

16

а Критерії узагальненої термінології для побічних реакцій Національного інституту раку, версії 3.0:

ЛФ – лужна фосфатаза; АЛТ – аланінамінотрансфераза; АСТ – аспартатамінотрансфераза.

Зміни окремих лабораторних показників (усіх ступенів вираженості) спостерігалися у < 10 % пацієнтів, які отримували акситиніб, у тому числі підвищення рівня гемоглобіну вище верхньої межі норми (9 % у групі акситинібу порівняно з 1 % у групі сорафенібу) і гіперкальціємія (6 % у групі акситинібу порівняно з 2 % у групі сорафенібу).

Післяреєстраційний досвід

Зазначені нижче побічні реакції були зареєстровані у післяреєстраційному досвіді застосування акситинібу. Оскільки ці повідомлення надходили добровільно від популяції невизначеного розміру, неможливо точно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв'язок з експозицією препарату.

З боку судин: артеріальні (включно з аортальними) аневризми, диссекції та розриви.

Розлади з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто: холецистит.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки, вкриті оболонкою, по 1 мг: по 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці; таблетки, вкриті оболонкою, по 5 мг: по 14 таблеток у блістері, по 4 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Шилпа Медікеа Лімітед/Shilpa Medicare Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження його діяльності.

Юніт 4, Фармасьютікал Формулейшинс СЕЗ, Ділянка від S-20 до S-26, Фарма СЕЗ, TSIIC, Грін Індастріал Парк, Полепаллі, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Індія / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabооbnagar, Telangana, 509301, India.