ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Азацитидин Аккорд

(Azacitidine Accord)

Склад:

діюча речовина: азацитидин;

1 флакон містить азацитидину 100 мг;

допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Лікарська форма. Порошок для приготування суспензії для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий ліофілізований порошок або маса в прозорому скляному флаконі.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Аналоги піримідину.

Код АТХ L01B C07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Вважається, що азацитидин чинить свою протипухлинну дію за допомогою багатьох механізмів, включно з цитотоксичним впливом на аномальні гемопоетичні клітини в кістковому мозку та гіпометилюванням ДНК. Цитотоксичний ефект азацитидину може бути наслідком багатьох механізмів, включно з інгібуванням синтезу ДНК, РНК і білка, включенням у РНК і ДНК та активацією шляхів пошкодження ДНК. Непроліферуючі клітини відносно нечутливі до азацитидину. Включення азацитидину в ДНК призводить до інактивації ДНК-метилтрансфераз, що спричиняє гіпометилювання ДНК. Гіпометилювання ДНК аномально метильованих генів, які беруть участь у регуляції нормального клітинного циклу, шляхах диференціації та загибелі, може призвести до повторної експресії генів і відновлення функцій пригнічення раку в ракових клітинах. Відносна важливість гіпометилювання ДНК порівняно з цитотоксичністю або іншою активністю азацитидину для досягнення клінічних результатів не встановлена.

Клінічна ефективність та безпека

Доросла популяція (МДС, ХММЛ та ГМЛ [20-30 % бластів кісткового мозку])

Ефективність і безпеку азацитидину вивчали у міжнародному багатоцентровому контрольованому відкритому рандомізованому порівняльному дослідженні фази 3 у паралельних групах (AZA PH GL 2003 CL 001) у дорослих пацієнтів із: 2-м середнім і високим ризиком МДС за Міжнародною прогностичною системою оцінки (IPSS), рефрактерною анемією з надлишком бластних клітин (RAEB), рефрактерною анемією з надлишком бластних клітин у процесі трансформації (RAEB-T) та модифікованою хронічною мієломоноцитарною лейкемією (мХММЛ) за Французько-американсько-британською (FAB) системою класифікації. Пацієнти з RAEB-T (21-30 % бластів) тепер вважаються пацієнтами з ГМЛ відповідно до поточної системи класифікації ВООЗ. Схему азацитидин плюс найкраща підтримуюча терапія (BSC) (n = 179) порівнювали з традиційними схемами лікування (CCR). Схеми CCR передбачали застосування лише BSC (n = 105), низької дози цитарабіну плюс BSC (n = 49) або стандартної індукційної хіміотерапії плюс BSC (n = 25). Пацієнти були попередньо відібрані їхнім лікарем до однієї з трьох схем CCR перед рандомізацією. Пацієнти отримували цю попередньо призначену схему лікування, якщо не були рандомізовані в групу одержання азацитидину. У рамках критеріїв включення пацієнти повинні були мати функціональний статус 0-2 за класифікацією Східної кооперативної онкологічної групи (ECOG). Пацієнти з вторинним МДС були виключені з дослідження. Основною кінцевою точкою дослідження було загальне виживання. Азацитидин вводили підшкірно в дозі 75 мг/м² щодня протягом семи днів, після чого відбувалася перерва тривалістю 21 день (28-денний цикл лікування); медіана кількості циклів становила 9 (діапазон = 1-39), а середнє значення кількості циклів – 10,2. У популяції, якій було призначено лікування (ITT), середній вік становив 69 років (діапазон від 38 до 88 років).

В аналізі популяції ITT з участю 358 пацієнтів (179 у групі азацитидину та 179 в групі CCR) лікування азацитидином було пов’язано з медіаною виживаності 24,46 місяця проти 15,02 місяця для тих, хто отримував лікування CCR; різниця становила 9,4 місяця із стратифікованим логарифмічним значенням p 0,0001. Коефіцієнт ризику (КР) для ефекту лікування становив 0,58 (95 % ДІ: 0,43, 0,77). Показники дворічної виживаності становили 50,8 % у пацієнтів, які отримували азацитидин, проти 26,2 % у пацієнтів, які отримували CCR (p <  0,0001).

Скорочення: AZA = азацитидин; CCR = традиційні схеми лікування; ДІ = довірчий інтервал; КР = коефіцієнт ризику.

Підвищене виживання в групі азацитидину спостерігалося постійно незалежно від варіанту лікування CCR (лише BSC, низькі дози цитарабіну плюс BSC або стандартна індукційна хіміотерапія плюс BSC), що використовувався в контрольній групі.

Під час аналізу цитогенетичних підгруп IPSS подібні результати щодо медіани загального виживання спостерігалися в усіх групах (хороша, проміжна, погана цитогенетика, включно з моносомією за 7-ю хромосомою).

Під час аналізу вікових підгруп спостерігалося збільшення середнього загального виживання для всіх груп (< 65 років, ≥ 65 років і ≥ 75 років).

Лікування азацитидином асоціювалося з середнім часом до летального наслідку або трансформації в ГМЛ 13,0 місяців проти 7,6 місяця для тих, хто отримував лікування CCR, що відповідає покращенню на 5,4 місяця зі стратифікованим логарифмічним ранговим значенням p = 0,0025.

Лікування азацитидином також було пов’язане зі зменшенням цитопенії та пов’язаних з нею симптомів. Лікування азацитидином призвело до зниження потреби у переливанні еритроцитів (червоних кров’яних клітин) і тромбоцитів. Серед пацієнтів у групі азацитидину, які були залежними від переливання еритроцитів на початковому рівні, 45,0 % стали незалежними від переливання еритроцитів протягом періоду лікування порівняно з 11,4 % пацієнтів у групах комбінованого лікування CCR (статистично значуща (p < 0,0001) різниця 33,6 % (95 % ДІ: 22,4, 44,6). У пацієнтів, які були залежними від переливання еритроцитів на початковому етапі та стали незалежними, середня тривалість періоду незалежності від переливання еритроцитів становила 13 місяців у групі азацитидину.

Відповідь на лікування оцінювалася дослідником або Незалежним комітетом з перевірки (IRC). Загальна відповідь (повна ремісія [CR] + часткова ремісія [PR]), що визначалася дослідником, становила 29 % у групі азацитидину та 12 % у групі комбінованого лікування CCR (p = 0,0001). Загальна відповідь (CR + PR), визначена комітетом IRC у дослідженні AZA PH GL 2003 CL 001, становила 7 % (12/179) у групі азацитидину порівняно з 1 % (2/179) у групі комбінованого лікування CCR (p = 0,0113). Відмінності між оцінками відповіді комітетом IRC і дослідниками були наслідком критеріїв Міжнародної робочої групи (IWG), які вимагали покращення показників периферичної крові та збереження цих покращень протягом мінімум 56 днів. Перевага щодо виживання також була продемонстрована у пацієнтів, які не досягли повної/часткової відповіді після лікування азацитидином. Гематологічне покращення (велике або незначне), як визначено IRC, було досягнуто у 49 % пацієнтів, які отримували азацитидин, порівняно з 29 % пацієнтів, які отримували комбіноване CCR (p < 0,0001).

У пацієнтів з однією або кількома цитогенетичними аномаліями на початковому етапі відсоток пацієнтів зі значною цитогенетичною відповіддю був подібним у групах азацитидину та комбінованого лікування CCR. Незначна цитогенетична відповідь була статистично достовірно (p = 0,0015) вищою в групі азацитидину (34 %) порівняно з групою комбінованого лікування CCR (10 %).

Доросле населення віком від 65 років з ГМЛ з > 30 % бластів кісткового мозку

Результати, наведені нижче, стосуються популяції пацієнтів, якій було призначено лікування, що досліджувалася у випробуванні AZA-AML-001 (затверджені показання наведені у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Ефективність і безпеку азацитидину вивчали в міжнародному багатоцентровому контрольованому відкритому дослідженні фази 3 у паралельних групах з участю пацієнтів віком від 65 років з уперше діагностованим de novo або вторинним ГМЛ з > 30 % бластів кісткового мозку згідно з класифікацією ВООЗ, які не відповідали вимогам щодо лікування методом трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК). Азацитидин плюс BSC (n = 241) порівнювали зі схемою CCR. Схема CCR включала лише BSC (n = 45), низькі дози цитарабіну плюс BSC (n = 158) або стандартну інтенсивну хіміотерапію цитарабіном і антрацикліном плюс BSC (n = 44). Пацієнти були попередньо відібрані їхнім лікарем до одного із трьох режимів лікування CCR перед рандомізацією. Пацієнти отримували попередньо обрану схему, якщо не були рандомізовані в групу азацитидину. Як частина критеріїв включення, пацієнти повинні були мати функціональний статус 0-2 за шкалою ECOG і цитогенетичні аномалії середнього або низького ризику. Основною кінцевою точкою дослідження було загальне виживання.

Азацитидин застосовували підшкірно в дозі 75 мг/м²/добу протягом 7 днів, з наступною перервою тривалістю 21 день (28-денний цикл лікування), з медіаною 6 циклів лікування (діапазон: від 1 до 28): пацієнти, які отримували лише BSC, з медіаною 3 цикли (діапазон: від 1 до 20); пацієнти, які отримували низькі дози цитарабіну, з медіаною 4 цикли (діапазон від 1 до 25), та пацієнти, які отримували стандартну інтенсивну хіміотерапію, з медіаною 2 цикли (діапазон: від 1 до 3, цикл індукції плюс 1 або 2 цикли консолідації).

Індивідуальні початкові параметри були порівнянними між групами азацитидину та CCR. Медіана віку учасників становила 75,0 років (діапазон: від 64 до 91 року), 75,2 % були європеоїдної раси та 59,0 % були чоловіками. На початковому рівні 60,7 % були класифіковані як пацієнти з неуточненим ГМЛ, 32,4 % – як пацієнти з ГМЛ зі змінами, пов’язаними з мієлодисплазією, 4,1 % мали мієлоїдні новоутворення, пов’язані з терапією, і 2,9 % мали ГМЛ з рецидивуючими генетичними аномаліями відповідно до класифікації ВООЗ.

В аналізі популяції ITT з участю 488 пацієнтів (241 з групи азацитидину і 247 з групи CCR) лікування азацитидином було пов’язано з медіаною виживаності 10,4 місяця проти 6,5 місяця для тих, хто отримував лікування CCR – різниця становила 3,8 місяця із стратифікованим логарифмічним ранговим значенням p = 0,1009 (двобічний). Коефіцієнт ризику для ефекту лікування дорівнював 0,85 (95 % ДІ = 0,69, 1,03). Виживаність протягом року становила 46,5 % у пацієнтів, які отримували азацитидин, проти 34,3 % у пацієнтів, які отримували схему CCR.

Скорочення: CCR = традиційні схеми лікування; ДІ = довірчий інтервал; КР = коефіцієнт ризику. 

Згідно з моделлю пропорційних ризиків Кокса, скоригованою за попередньо визначеними базовими прогностичними факторами, було визначено КР для азацитидину порівняно зі схемою CCR 0,80 (95 % ДІ = 0,66, 0,99; p = 0,0355).

Крім того, хоча в дослідженні не було можливості продемонструвати статистично значущу різницю при порівнянні азацитидину з попереднього відібраними групами CCR, виживаність пацієнтів, які отримували азацитидин, була довшою порівняно з такими варіантами лікування за схемою CCR, як лише BSC, низька доза цитарабіну плюс BSC, і була подібною до стандартної інтенсивної хіміотерапії плюс BSC.

У всіх попередньо визначених підгрупах вік [(< 75 років і ≥ 75 років), стать, раса, функціональний стан за шкалою ECOG (0, або 1 і 2), початковий цитогенетичний ризик (середній і низький), географічний регіон, класифікація ГМЛ ВООЗ (включно із ГМЛ зі змінами, пов’язаними з мієлодисплазією), початкова кількість лейкоцитів (≤ 5 x 10⁹/л і > 5 x 10⁹/л), початкова кількість бластів кісткового мозку (≤ 50 % і > 50 %) та попередню історію хвороби МДС], спостерігалася тенденція до переваги ОС на користь азацитидину. У кількох попередньо визначених підгрупах КР ОС досяг статистичної значущості, включно з пацієнтами з низьким цитогенетичним ризиком, пацієнтами із ГМЛ зі змінами, пов’язаними з мієлодисплазією, з пацієнтами віком < 75 років, з пацієнтами жіночої статі та пацієнтами європеоїдної раси.

Гематологічні та цитогенетичні відповіді були оцінені дослідником та експертною радою установи (IRC) порівняно з аналогічними результатами. Загальна частота відповіді (повна ремісія [CR] + повна ремісія з неповним відновленням аналізу крові [CRi]), як було визначено IRC, становила 27,8 % у групі азацитидину та 25,1 % у групі комбінованої терапії CCR (p = 0,5384). У пацієнтів, які досягли CR або CRi, середня тривалість ремісії становила 10,4 місяця (95 % ДІ = 7,2, 15,2) для пацієнтів, які отримували азацитидин, і 12,3 місяця (95 % ДІ = 9,0, 17,0) для пацієнтів, які отримували CCR. Покращення виживання також було продемонстровано у пацієнтів, які не досягли повної відповіді на азацитидин порівняно зі схемою CCR.

Лікування азацитидином покращило показники периферичної крові та призвело до зменшення потреби у переливанні еритроцитів і тромбоцитів. Пацієнт вважався залежним від переливання еритроцитів або тромбоцитів на початковому етапі, якщо мав одне або більше переливань еритроцитів або тромбоцитів протягом 56 днів (8 тижнів) на початку або до рандомізації відповідно. Пацієнт вважався незалежним від переливання еритроцитів або тромбоцитів протягом періоду лікування, якщо не мав переливань еритроцитів або тромбоцитів протягом будь-яких послідовних 56 днів протягом звітного періоду відповідно.

Серед пацієнтів у групі азацитидину, які були залежними від переливання еритроцитів на початковому рівні, 38,5 % (95 % ДІ = 31,1, 46,2) цих пацієнтів стали незалежними від переливання еритроцитів протягом періоду лікування порівняно з 27,6 % (95 % ДІ = 20,9, 35,1) пацієнтів об’єднаних груп застосування CCR. У пацієнтів, які були залежними від переливання еритроцитів на початковому етапі та досягли незалежності від переливання крові під час лікування, середня тривалість незалежності від переливання еритроцитів становила 13,9 місяця в групі азацитидину; в групі CCR така незалежність досягнута не була.

Серед пацієнтів у групі азацитидину, які залежали від трансфузії тромбоцитів на початковому рівні, 40,6 % (95 % ДІ = 30,9, 50,8) пацієнтів стали незалежними від трансфузії тромбоцитів протягом періоду лікування, порівняно з 29,3 % (95 % ДІ = 19,7, 40,4) пацієнтів в об’єднаних групах застосування CCR. У пацієнтів, які були залежними від переливання тромбоцитів на початковому рівні та досягли незалежності від переливання крові після лікування, середня тривалість незалежності від переливання тромбоцитів становила 10,8 місяця в групі азацитидину та 19,2 місяця в групі CCR.

Якість життя, пов’язану зі здоров’ям (HRQoL), оцінювали за допомогою Основного опитувальника якості життя Європейської організації з дослідження та лікування раку (EORTC QLQ-C30). Дані HRQoL можуть бути проаналізовані для підгрупи повної досліджуваної популяції. Незважаючи на наявність обмежень в аналізі, отримані дані свідчать про те, що пацієнти не відчувають значного погіршення якості життя під час лікування азацитидином.

Діти

Дослідження AZA-JMML-001 було міжнародним багатоцентровим відкритим дослідженням фази 2 з оцінки фармакокінетики, фармакодинаміки, безпеки та активності азацитидину перед проведенням ТГСК у пацієнтів-дітей із нещодавно діагностованим прогресуючим МДС або ЮММЛ. Основною метою клінічного дослідження було оцінити вплив азацитидину на рівень відповіді на лікування у 3-му циклі, на 28-й день.

Пацієнти (з МДС: n = 10; з ЮММЛ: n = 18, від 3 місяців до 15 років; 71 % чоловіків) отримували внутрішньовенне лікування азацитидином у дозі 75 мг/м² щодня з 1-го по 7-й день 28-денного циклу протягом мінімум трьох циклів і максимум шести циклів.

Включення до досліджуваної групи пацієнтів з МДС було припинено після залучення 10 пацієнтів із МДС через недостатню ефективність лікування: у цих 10 пацієнтів не було зареєстровано підтверджених відповідей.

У групу дослідження ЮММЛ було включено 18 пацієнтів (13 із соматичними мутаціями PTPN11, 3 з мутаціями NRAS, 1 з мутацією KRAS та 1 з клінічним діагнозом нейрофіброматозу типу 1 [NF-1]). 16 пацієнтів пройшли три цикли терапії, а 5 із них завершили 6 циклів. Загалом 11 пацієнтів з ЮММЛ мали клінічну відповідь у циклі 3, на 28-й день; із цих 11 учасників дослідження 9 (50 %) мали підтверджену клінічну відповідь (3 учасники з cCR та 6 учасників з cPR). Серед когорти пацієнтів з ЮММЛ, які отримували азацитидин, 7 (43,8 %) пацієнтів мали стійку відповідь на лікування з боку рівня тромбоцитів (кількість ≥ 100 x 10⁹/л), а 7 (43,8 %) пацієнтів потребували переливання крові під час ТГСК. 17 із 18 пацієнтів перейшли до процедури ТГСК.

Через дизайн дослідження (невелика кількість пацієнтів і різноманітні фактори, що перешкоджають аналізу), на основі цього клінічного дослідження неможливо зробити висновок, чи покращує застосування азацитидину перед процедурою ТГСК результати виживання пацієнтів з ЮММЛ.

Дослідження AZA-AML-004 було багатоцентровим відкритим дослідженням фази 2 з оцінки безпеки, фармакодинаміки та ефективності азацитидину порівняно з відсутністю протипухлинного лікування у дітей та молодих дорослих із ГМЛ на стадії молекулярного рецидиву після CR1.

Сім пацієнтів (медіана віку 6,7 року [діапазон від 2 до 12 років]; 71,4 % чоловіків) отримували внутрішньовенне введення азацитидину в дозі 100 мг/м² щодня з 1-го по 7-й дні кожного                 28-денного циклу протягом максимум трьох циклів.

П’ять пацієнтів згідно з оцінкою мали ознаки мінімальної залишкової хвороби (МЗХ) на                84-й день, при цьому 4 пацієнти досягли або молекулярної стабілізації (n = 3), або молекулярного покращення (n = 1), а в одного пацієнта спостерігався клінічний рецидив. Шість із семи пацієнтів (90 % [95 % ДІ = 0,4, 1,0]), які отримували азацитидин, пройшли ТГСК.

Через невеликий розмір вибірки неможливо встановити ефективність азацитидину у дітей із ГМЛ. Інформація про безпеку подана у розділі «Побічні реакції».

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після підшкірного введення одноразової дози 75 мг/м² азацитидин швидко всмоктувався з піковою концентрацією у плазмі крові 750 ± 403 нг/мл, що спостерігалася через 0,5 години після введення дози (перша точка відбору).

Абсолютна біодоступність азацитидину після підшкірного введення порівняно з внутрішньовенним (одноразова доза 75 мг/м²) становила приблизно 89 %, виходячи з величини площі під фармакокінетичною кривою (AUC).

Площа під кривою та максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) після підшкірного введення азацитидину були приблизно пропорційними в діапазоні доз від 25 до 100 мг/м².

Розподіл

Після внутрішньовенного введення середній об’єм розподілу становив 76 ± 26 л, а системний кліренс – 147 ± 47 л/год.

Біотрансформація

Згідно з даними, одержаними in vitro, метаболізм азацитидину не опосередковується ізоферментами цитохрому Р450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазами (УГТ), сульфотрансферазами (СУЛТ) і глутатіонтрансферазами (ГСТ).

Азацитидин піддається спонтанному гідролізу та дезамінуванню з участю цитидиндезамінази. У фракціях S9 печінки людини утворення метаболітів не залежало від відновленого нікотинамідаденіндінуклеотидфосфату (НАДФН), що означає, що метаболізм азацитидину не опосередковується ізоферментами цитохрому P450. Дані дослідження in vitro азацитидину у культивованих гепатоцитах людини вказують на те, що в концентраціях від 1,0 мкM до 100 мкM (тобто приблизно в 30 разів вище, ніж клінічно досяжні концентрації), азацитидин не індукує CYP 1A2, 2C19 або 3A4 чи 3A5. У дослідженнях з оцінки інгібування ряду ізоферментів Р450 (CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 і 3A4) азацитидин у дозах до 100 мкМ не спричиняв інгібування. Таким чином, індукція або інгібування ферменту CYP азацитидином у клінічно досяжних концентраціях у плазмі крові є малоймовірною.

Виведення

Азацитидин швидко виводиться з плазми крові з середнім періодом напіввиведення (t1/2) після підшкірного введення 41 ± 8 хвилин. Після підшкірного введення 75 мг/м² азацитидину один раз на добу протягом семи днів накопичення не відбувається. Екскреція із сечею є основним шляхом виведення азацитидину та/або його метаболітів. Після внутрішньовенного та підшкірного введення ¹⁴C-азацитидину 85 і 50 % введеної міченої речовини виявлялося в сечі відповідно, тоді як < 1 % виявлялося в калі.

Спеціальні популяції

Вплив печінкової недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), статі, віку або расової приналежності на фармакокінетику азацитидину офіційно не вивчали.

Діти

У дослідженні AZA-JMML-001 фармакокінетичний аналіз проводили у 10 пацієнтів із МДС та

18 дітей із ЮММЛ на 7-й день 1-го циклу (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Медіана віку (діапазон) пацієнтів із МДС становила 13,3 (1,9-15) року, а пацієнтів з ЮММЛ – 2,1 (0,2-6,9) року.

Після внутрішньовенного введення дози 75 мг/м² азацитидин швидко досяг концентрації Cmax протягом 0,083 години як у популяціях МДС, так і ЮММЛ. Середнє геометричне значення Cmax становило 1797,5 і 1066,3 нг/мл, а середнє геометричне значення AUC0-∞ дорівнювало 606,9 і 240,2 нг*год/мл для пацієнтів із МДС та ЮММЛ відповідно. Середній геометричний об’єм розподілу у пацієнтів із МДС та ЮММЛ становив 103,9 та 61,1 л відповідно. Виявилося, що загальна експозиція азацитидину у плазмі крові була вищою у пацієнтів із МДС; однак помірна або висока варіабельність між пацієнтами була відзначена як для показників AUC, так і для Cmax.

Середнє геометричне періоду напіввиведення t1/2 становило 0,4 та 0,3 години, а середнє геометричне кліренсу – 166,4 та 148,3 л/год для МДС та ЮММЛ відповідно.

Фармакокінетичні дані дослідження AZA-JMML-001 були об’єднані та порівняні з фармакокінетичними даними шести дорослих пацієнтів із МДС, які отримували 75 мг/м² азацитидину внутрішньовенно у дослідженні AZA-2002-BA-002. Середні показники Cmax і    AUC0-t азацитидину були подібними у дорослих пацієнтів і дітей після внутрішньовенного введення (2750 нг/мл проти 2841 нг/мл і 1025 нг*год/мл проти 882,1 нг*год/мл відповідно).

У дослідженні AZA-AML-004 фармакокінетичний аналіз проводили у 6 із 7 пацієнтів-дітей, які мали принаймні одну виміряну фармакокінетичну концентрацію після введення дози препарату (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Медіана (діапазон) віку пацієнтів із ГМЛ становила 6,7 (2-12) років.

Після введення багатократних доз препарату 100 мг/м² геометричні середні для показників Cmax і AUC0-t на 7-й день 1-го циклу становили 1557 нг/мл і 899,6 нг*год/мл відповідно, з високою варіабельністю між особами (коефіцієнт варіації (КВ) 201,6 % і 87,8 % відповідно). Азацитидин швидко досягав рівня Cmax із медіаною часу 0,090 години після внутрішньовенного введення та знижувався із середнім геометричним показником періоду напіввиведення t1/2 0,380 години. Геометричні середні для кліренсу та об’єму розподілу становили 127,2 л/год та 70,2 л відповідно.

Фармакокінетична експозиція (азацитидину), яка спостерігалася у дітей із ГМЛ при молекулярному рецидиві після CR1, була порівнянна з експозицією, отриманою з об’єднаних даних для 10 дітей з МДС і 18 дітей з ЮММЛ, а також порівнянна з експозицією азацитидину у дорослих із МДС.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок не мають істотного впливу на фармакокінетичну експозицію азацитидину після одноразового або багаторазового підшкірного введення. Після підшкірного введення одноразової дози 75 мг/м² середні значення експозиції (AUC і Cmax) у пацієнтів з легким, помірним і тяжким порушенням функції нирок підвищувалися на 11-21 %, 15-27 % і 41-66 % відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Проте експозиція знаходилась у тому ж загальному діапазоні експозиції, що спостерігається для осіб з нормальною функцією нирок. Азацитидин можна призначати пацієнтам із порушенням функції нирок без коригування початкової дози за умови, що ці пацієнти перебувають під наглядом щодо ознак токсичності, оскільки азацитидин та/або його метаболіти переважно виводяться нирками.

Фармакогеноміка

Вплив відомих поліморфізмів цитидиндезамінази на метаболізм азацитидину офіційно не досліджували.

Клінічні характеристики.

Показання.

Азацитидин Аккорд показаний для лікування дорослих пацієнтів, яким не підходить трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК), із такими захворюваннями:

- мієлодиспластичні синдроми ІІ середнього та високого рівня ризику (МДС) за Міжнародною прогностичною системою оцінки (IPSS),

- хронічний мієломоноцитарний лейкоз (ХММЛ) із 10-29 % бластів кісткового мозку без мієлопроліферативного розладу,

- гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) із 20-30 % бластів і багатолінійною дисплазією, згідно з класифікацією Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ),

- ГМЛ із > 30 % бластів кісткового мозку за класифікацією ВООЗ.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Злоякісні пухлини печінки на пізніх стадіях (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Особливі заходи безпеки.

Рекомендації щодо безпечного поводження

Азацитидин Аккорд є цитотоксичним лікарським засобом, тому, як і з іншими потенційно токсичними сполуками, слід дотримуватися обережності під час роботи з препаратом та приготування суспензій азацитидину. Необхідно застосовувати процедури належного поводження та утилізації протипухлинних лікарських засобів.

Якщо розчинений азацитидин потрапив на шкіру, слід негайно ретельно промити її водою з милом. Якщо він потрапив на слизові оболонки, слід ретельно промити їх водою.

Процедура розведення

Азацитидин Аккорд необхідно розводити водою для ін’єкцій. Термін придатності розведеного лікарського засобу можна подовжити шляхом розведення охолодженою (від 2 °C до 8 °C) водою для ін’єкцій. Детальна інформація щодо зберігання розведеного продукту наведена нижче.

Слід зібрати такі матеріали:

1. Флакон(и) азацитидину; флакон(и) з водою для ін’єкцій; рукавички хірургічні нестерильні; спиртові серветки; шприц(и) для ін’єкцій об’ємом 5 мл з голкою(-ами).

2. Необхідно набрати у шприц відповідний об’єм води для ін’єкцій (див. таблицю нижче), і обов’язково видалити повітря, що потрапило всередину шприца.

Місткість флакона	Об’єм води для ін’єкцій	Кінцева концентрація
100 мг	4 мл	25 мг/мл

3. Голку шприца, що містить воду для ін’єкцій, слід ввести через гумову кришку флакона з азацитидином, після чого влити воду для ін’єкцій у флакон.

4. Після виймання шприца та голки флакон необхідно енергійно струсити до отримання однорідної каламутної суспензії. Після розведення кожен мл суспензії міститиме 25 мг азацитидину (100 мг/4 мл або 150 мг/6 мл). Розведений препарат є однорідною каламутною суспензію без агломератів. Препарат слід викинути, якщо він містить частинки великого розміру або агломерати. Не слід фільтрувати суспензію після розведення, оскільки це може призвести до видалення діючої речовини. Необхідно враховувати, що в деяких перехідниках, конусах і закритих системах можуть бути присутні фільтри; тому такі системи не слід використовувати для введення лікарського засобу після розведення.

5. Необхідно очистити гумову кришку і вставити новий шприц з голкою у флакон. Потім флакон необхідно перевернути догори дном, переконавшись, що край голки знаходиться нижче рівня рідини. Потім поршень слід відтягнути назад, щоб витягти кількість лікарського засобу, необхідну для введення належної дози, переконавшись, що повітря, яке потрапило всередину шприца, видалено. Потім шприц з голкою слід вийняти з флакона, а голку утилізувати.

6. Нову голку для підшкірного введення (рекомендовано 25-го калібру) слід міцно приєднати до шприца. Не слід продувати повітрям голку перед ін’єкцією, щоб зменшити частоту місцевих реакцій у місці ін’єкції.

7. Якщо потрібно ввести більше ніж 1 флакон, усі описані вище дії з приготування суспензії слід повторити. У разі доз, для яких потрібно більше ніж 1 флакон, дозу слід розподілити порівну, наприклад, доза 150 мг = 6 мл, 2 шприци по 3 мл у кожному шприці. Через утримування залишків препарату у флаконі та голці може бути неможливо вилучити всю суспензію з флакона.

8. Вміст дозувального шприца необхідно ресуспендувати безпосередньо перед введенням. Шприц, наповнений розведеною суспензією, повинен нагрітися до температури приблизно         20–25 °C за 30 хвилин до введення. Якщо час, що минув, перевищує 30 хвилин, суспензію слід належним чином утилізувати та приготувати нову дозу. Щоб ресуспендувати вміст, слід енергійно перекочувати шприц між долонями, поки не утвориться однорідна каламутна суспензія. Препарат слід викинути, якщо він містить частинки великого розміру або агломерати.

Зберігання розведеного препарату

Умови зберігання після розведення лікарського засобу наведені у розділі «Термін придатності».

Розрахунок індивідуальної дози

Загальну дозу, відповідно до площі поверхні тіла (ППТ), можна розрахувати таким чином:

Загальна доза (мг) = доза (мг/м²) х ППТ (м²)

Таблиця нижче надається лише як приклад того, як розрахувати індивідуальні дози азацитидину, виходячи з середнього значення площі поверхні тіла 1,8 м².

Доза, мг/м2 (% рекомендованої  початкової дози)	Загальна доза,  виходячи зі значення ППТ 1,8 м2	Необхідна кількість  флаконів	Загальний необхідний об’єм розведеної  суспензії
		Флакон 100 мг
75 мг/м2 (100 %)	135 мг	2 флакони	5,4 мл
37,5 мг/м2 (50 %)	67,5 мг	1 флакон	2,7 мл
25 мг/м2 (33 %)	45 мг	1 флакон	1,8 мл

Спосіб застосування

Розведений Азацитидин Аккорд слід вводити підшкірно (голку вводити під кутом 45-90°) за допомогою голки 25-го калібру в плече, стегно або живіт.

Дози, що перевищують 4 мл, слід вводити у дві окремі ділянки.

Місця ін’єкцій слід змінювати. Нові ін’єкції слід робити на відстані щонайменше 2,5 см від попереднього місця і ніколи не в болісні ділянки, ділянки з синцями, почервонілі або затверділі.

Утилізація

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Згідно з даними, отриманими in vitro, метаболізм азацитидину не опосередковується ізоферментами цитохрому Р450 (CYP), УДФ-глюкуронозилтрансферазами (УГТ), сульфотрансферазами (СУЛТ) і глутатіонтрансферазами (ГСТ), тому взаємодії, пов’язані з цими метаболізуючими ферментами in vivo, вважаються малоймовірними.

Клінічно значущий інгібувальний або індуктивний вплив азацитидину на ферменти цитохрому Р450 малоймовірний (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Офіційних клінічних досліджень взаємодії з азацитидином не проводили.

Особливості застосування.

Гематологічна токсичність

Лікування азацитидином супроводжується анемією, нейтропенією та тромбоцитопенією, особливо протягом перших двох циклів (див. розділ «Побічні реакції»). Розгорнутий аналіз крові для моніторингу реакції на лікування та токсичності слід проводити у разі потреби, але принаймні перед кожним циклом лікування. Після введення рекомендованої дози для першого циклу дозу для наступних циклів слід зменшити або її введення відкласти, виходячи з даних щодо найнижчої кількості клітин крові та гематологічної відповіді на лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнтам слід рекомендувати негайно повідомляти про випадки гарячки. Пацієнтам і лікарям також рекомендується бути уважними щодо ознак і симптомів кровотечі.

Порушення функції печінки

Офіційних досліджень з участю пацієнтів з порушенням функції печінки не проводили. Повідомляли про прогресуючу печінкову кому та летальний наслідок під час лікування азацитидином у пацієнтів зі значним пухлинним навантаженням внаслідок метастатичного захворювання, особливо у таких пацієнтів із початковим рівнем сироваткового альбуміну < 30 г/л. Азацитидин протипоказаний пацієнтам зі злоякісними пухлинами печінки на пізніх стадіях (див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції нирок

У пацієнтів, які отримували азацитидин внутрішньовенно в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, повідомляли про порушення функції нирок, починаючи від підвищення рівня креатиніну в сироватці крові до ниркової недостатності та летального наслідку. Крім того, у п’яти осіб із хронічним мієлолейкозом (ХМЛ), які отримували лікування азацитидином і етопозидом, розвинувся нирковий тубулярний ацидоз, який визначається як зниження рівня бікарбонату сироватки крові до < 20 ммоль/л у поєднанні з підвищеною лужністю сечі та гіпокаліємією (рівень калію у сироватці крові < 3 ммоль/л). У разі незрозумілого зниження рівня бікарбонату в сироватці крові (< 20 ммоль/л) або підвищення рівня креатиніну чи АСК в сироватці крові слід зменшити дозу або відкласти введення препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам слід порадити негайно повідомляти лікаря про олігурію та анурію.

Хоча клінічно значущих відмінностей у частоті побічних реакцій між особами з нормальною функцією нирок порівняно з пацієнтами з нирковою недостатністю не спостерігалося, за пацієнтами з нирковою недостатністю слід ретельно спостерігати на предмет ознак токсичності, оскільки азацитидин та/або його метаболіти переважно виводяться нирками ( див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лабораторні аналізи

Перед початком терапії та перед кожним циклом лікування необхідно проводити тести функції печінки, аналізи рівня креатиніну сироватки крові та бікарбонату сироватки крові. Розгорнутий аналіз крові слід проводити перед початком терапії та за потреби для моніторингу реакції на лікування та токсичності, але як мінімум перед кожним циклом лікування (див. також розділ «Побічні реакції»).

Серцеві та легеневі захворювання

Пацієнти з тяжкою застійною серцевою недостатністю в анамнезі, клінічно нестабільним серцевим захворюванням або захворюванням легень були виключені з базових реєстраційних досліджень (AZA PH GL 2003 CL 001 та AZA-AML-001), тому безпека та ефективність азацитидину у цих пацієнтів не встановлена. Останні дані клінічного дослідження з участю пацієнтів із серцево-судинними або легеневими захворюваннями в анамнезі показали значне підвищення частоти серцевих ускладнень при застосуванні азацитидину (див. розділ «Побічні реакції»). Тому рекомендується з обережністю призначати азацитидин таким пацієнтам. Перед початком лікування та під час нього слід провести оцінку функцій серця та легень.

Некротичний фасциїт

У пацієнтів, які отримували азацитидин, повідомляли про випадки некротичного фасциїту, включно з летальними наслідками. Пацієнтам, у яких розвинувся некротичний фасциїт, слід припинити терапію азацитидином і негайно розпочати відповідне лікування.

Синдром лізису пухлини

Пацієнти з ризиком розвитку синдрому лізису пухлини – це пацієнти з високим пухлинним тягарем до лікування. За такими пацієнтами слід ретельно спостерігати та вживати відповідних запобіжних заходів.

Cиндром диференціації

Серед пацієнтів, які застосовують азацитидин, зареєстровано випадки синдрому диференціації (також відомого як синдром ретиноєвої кислоти). Синдром диференціації може бути летальним, а симптоми та клінічні ознаки включають респіраторний дистрес, легеневі інфільтрати, гарячку, висипання, набряк легенів, периферичний набряк, швидке збільшення маси тіла, плевральний випіт, випіт у перикарді, гіпотензію та порушення функції нирок (див. розділ «Побічні реакції»). Лікування високими дозами внутрішньовенних кортикостероїдів і моніторинг гемодинаміки слід розглянути при першій появі симптомів або ознак, що вказують на синдром диференціації. Слід розглянути можливість тимчасового припинення застосування ін’єкційного азацитидину до зникнення симптомів, а у разі відновлення застосування слід бути обережними.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку/Контрацепція у чоловіків і жінок

Жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування та щонайменше 6 місяців після закінчення лікування. Чоловікам рекомендується використовувати ефективну контрацепцію під час лікування та упродовж 3 місяців після його завершення.

Вагітність

Належних даних щодо застосування азацитидину вагітним жінкам немає. Дослідження на мишах показали репродуктивну токсичність препарату. Потенційний ризик цього лікарського засобу для

людини невідомий. Виходячи з результатів досліджень на тваринах та механізму дії, азацитидин не слід застосовувати у період вагітності, особливо протягом І триместру, за винятком випадків, коли існує нагальна потреба в ньому. Слід зважувати користь лікування та можливий ризик для плода в кожному окремому випадку.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає азацитидин/його метаболіти у грудне молоко. У зв’язку з можливими серйозними побічними реакціями у дитини, яка знаходиться на грудному годуванні, годування груддю протипоказано під час терапії азацитидином.

Фертильність

Дані щодо впливу азацитидину на фертильність людини відсутні. У тварин було задокументовано побічні реакції на фертильність самців при застосуванні азацитидину. Перед початком лікування пацієнтам-чоловікам слід порадити отримати консультацію щодо зберігання сперми.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Азацитидин має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Повідомляли про втомлюваність при застосуванні азацитидину. Тому рекомендується дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Азацитидином Аккорд слід розпочинати та контролювати під наглядом лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних засобів. Пацієнтам необхідно провести премедикацію протиблювальними засобами від нудоти та блювання.

Дози

Рекомендована початкова доза для першого циклу лікування для всіх пацієнтів, незалежно від початкових гематологічних лабораторних значень, становить 75 мг/м² площі поверхні тіла і вводиться підшкірно щодня протягом 7 днів, після чого відбувається перерва на 21 день                (28-денний цикл лікування).

Рекомендується, щоб пацієнти проходили лікування протягом мінімум 6 циклів. Лікування слід продовжувати до тих пір, поки пацієнт отримує користь від лікування, або поки хвороба прогресує.

Слід спостерігати за пацієнтами, звертаючи увагу на ознаки гематологічної реакції/токсичності та токсичності для нирок (див. розділ «Особливості застосування»); може знадобитися відстрочка початку наступного циклу або зниження дози, як описано нижче.

Лікарський засіб Азацитидин Аккорд не слід використовувати як взаємозамінний з пероральним азацитидином. Через різницю в експозиції рекомендації щодо дози та схеми введення азацитидину для перорального застосування відрізняються від рекомендацій щодо азацитидину для ін’єкцій. Медичним працівникам рекомендовано уточнювати назву лікарського засобу, дозу та спосіб застосування.

Лабораторні аналізи

Перед початком терапії та перед кожним циклом лікування слід проводити аналізи функції печінки, вимірювати рівень креатиніну сироватки крові та бікарбонату сироватки крові. Розгорнутий аналіз крові слід проводити перед початком терапії та у разі потреби в моніторингу реакції на лікування та токсичності, але як мінімум перед кожним циклом лікування.

Корекція дози через гематологічну токсичність

Гематологічна токсичність визначається як найнижча досягнута кількість (надир) у певному циклі, якщо рівень тромбоцитів ≤ 50,0 x 10⁹/л та/або абсолютна кількість нейтрофілів (АКН)  ≤ 1 x 10⁹/л.

Відновлення стану визначається як збільшення клітинної лінії (ліній), де спостерігалася гематологічна токсичність, щонайменше на половину абсолютної різниці між найнижчою та початковою кількістю плюс найнижча кількість (тобто кількість клітин крові у разі відновлення ≥ найнижча кількість + (0,5 х [початкова кількість – найнижча кількість]).

Пацієнти без знижених початкових показників аналізу крові (тобто кількість лейкоцитів (WBC) ≥ 3,0 x 10⁹/л та АКН 1,5 x 10⁹/л, а кількість тромбоцитів ≥ 75,0 x 10⁹/л) до першого циклу лікування.

Якщо після лікування Азацитидином Аккорд спостерігається гематологічна токсичність, наступний цикл терапії слід відкласти до відновлення кількості тромбоцитів і АКН. Якщо відновлення досягається протягом 14 днів, корекція дози не потрібна. Однак, якщо одужання не досягнуто протягом 14 днів, дозу слід зменшити відповідно до наведеної нижче таблиці. Після зміни дози тривалість циклу має повернутися до 28 днів.

Надир циклу		Доза у наступному циклі, якщо відновлення* не досягнуто впродовж 14 днів (%)
АКН (х 109/л)	Тромбоцити (х 109/л)
≤ 1,0	≤ 50,0	50 %
> 1,0	> 50,0	100 %

*Відновлення = кількість ≥ найнижча кількість + (0,5 х [початкова кількість – найнижча кількість])

Пацієнти зі зниженою початковою кількістю клітин крові (тобто лейкоцитів < 3,0 x 10⁹/л або АКН < 1,5 x 10⁹/л або тромбоцитів < 75,0 x 10⁹/л) до першого лікування

Якщо після лікування Азацитидином Аккорд зниження кількості лейкоцитів, АКН або тромбоцитів порівняно з періодом до лікування становить ≤ 50 % або перевищує 50 %, але має місце покращення диференціації будь-якої клітинної лінії, наступний цикл не слід відкладати та немає потреби коригувати дозу.

Якщо зниження кількості лейкоцитів, АКН або тромбоцитів перевищує 50 % порівняно з показниками до лікування, без покращення диференціації клітинної лінії, наступний цикл терапії Азацитидином Аккорд слід відкласти, поки кількості тромбоцитів і АКН не відновляться. Якщо відновлення досягається протягом 14 днів, корекція дози не потрібна. Однак, якщо відновлення не досягнуто протягом 14 днів, необхідно визначити насиченість клітинами кісткового мозку. Якщо насиченість клітинами кісткового мозку становить > 50 %, коригувати дозу не потрібно. Якщо насиченість клітинами кісткового мозку становить ≤ 50 %, лікування слід відкласти та зменшити дозу згідно з наведеною нижче таблицею:

Насиченість клітинами кісткового мозку	Доза у наступному циклі, якщо відновлення не досягнуто впродовж 14 днів (%)
	Відновлення* ≤ 21 день	Відновлення* > 21 день
15-50 %	100 %	50 %
< 15 %	100 %	33 %

*Відновлення = кількість ≥ найнижча кількість + (0,5 х [початкова кількість – найнижча кількість]).

Після модифікації дози тривалість наступного циклу має повернутися до 28 днів.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку

Спеціальна корекція дози для людей літнього віку не рекомендована. Оскільки у пацієнтів літнього віку частіше спостерігається зниження функції нирок, може бути корисним контроль функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Азацитидин можна призначати пацієнтам із порушенням функції нирок без корекції початкової дози (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Якщо відбувається незрозуміле зниження рівня бікарбонату в сироватці крові до менше 20 ммоль/л, дозу слід зменшити на 50 % під час наступного циклу. У разі незрозумілого підвищення рівня креатиніну в сироватці крові або азоту сечовини крові (АСК) ≥ двократного збільшення початкових значень і вище верхньої межі норми (ВМН), наступний цикл слід відкласти, поки значення не повернуться до норми або початкового рівня, і доза повинна бути зменшена на 50 % під час наступного циклу лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Формальних досліджень з участю пацієнтів із порушенням функції печінки не проводили (див. розділ «Особливості застосування»). Пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю повинні перебувати під ретельним наглядом щодо побічних явищ. Для пацієнтів із порушенням функції печінки перед початком лікування не рекомендується змінювати початкову дозу; подальші зміни дози повинні ґрунтуватися на гематологічних лабораторних показниках. Азацитидин Аккорд протипоказаний пацієнтам зі злоякісними пухлинами печінки на пізніх стадіях (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Діти

Безпека та ефективність азацитидину для дітей віком 0-17 років ще не встановлені. Наявні на даний момент дані описані в розділах «Фармакологічні властивості» та «Побічні реакції», але рекомендації щодо дозування надати неможливо.

Спосіб застосування

Після розведення кожен мл суспензії міститиме 25 мг азацитидину. Розведений Азацитидин Аккорд слід вводити підшкірно у плече, стегно або живіт. Місця ін’єкцій слід змінювати. Нові ін’єкції слід робити на відстані щонайменше 2,5 см від попереднього місця і ні в якому разі не в болісні ділянки, ділянки з синцями, почервонілі або затверділі.

Після розведення суспензію не слід фільтрувати. Інструкції щодо розведення лікарського засобу перед застосуванням подані у розділі «Особливі заходи безпеки».

Діти.

Не слід застосовувати дітям (віком до 18 років), оскільки безпека та ефективність препарату для цієї категорії пацієнтів не встановлені.

Передозування.

Під час клінічних досліджень повідомляли про один випадок передозування азацитидином. У пацієнта виникла діарея, нудота та блювання після одноразового внутрішньовенного введення

дози препарату приблизно 290 мг/м², що майже в 4 рази перевищує рекомендовану початкову дозу.

У разі передозування стан пацієнта слід контролювати за допомогою аналізів крові та, за необхідності, надавати підтримуюче лікування. Відомого специфічного антидоту від передозування азацитидину немає.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

Доросле населення з мієлодиспластичним синдромом (МДС), хронічним мієломоноцитарним лейкозом (ХММЛ) та гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ) (20-30 % бластів кісткового мозку)

Побічні реакції, які, можливо або ймовірно, є пов’язаними із застосуванням азацитидину, спостерігалися у 97 % пацієнтів.

Найпоширеніші серйозні побічні реакції, зазначені у базовому дослідженні (AZA PH GL 2003 CL 001), включали фебрильну нейтропенію (8,0 %) та анемію (2,3 %), про які також повідомляли в допоміжних дослідженнях (CALGB 9221 і CALGB 8921). Інші серйозні небажані реакції в цих трьох дослідженнях включали інфекції, такі як нейтропенічний сепсис (0,8 %) і пневмонію (2,5 %) (деякі з летальним наслідком), тромбоцитопенію (3,5 %), реакції гіперчутливості (0,25 %) і геморагічні явища (наприклад, крововилив у мозок [0,5 %], шлунково-кишкові кровотечі [0,8 %] і внутрішньочерепні крововиливи [0,5 %]).

Найчастішими побічними реакціями під час лікування азацитидином були гематологічні реакції (71,4 %), включно з тромбоцитопенією, нейтропенією та лейкопенією (зазвичай 3-4 ступеня), шлунково-кишкові порушення (60,6 %), включно з нудотою, блюванням (зазвичай 1-2 ступеня) або реакціями у місці введення (77,1 %; зазвичай 1-2 ступеня).

Доросле населення віком від 65 років з ГМЛ із > 30 % бластів кісткового мозку

Найпоширенішими серйозними побічними реакціями (≥ 10 %), що спостерігалися у дослідженні AZA-AML-001 у групі лікування азацитидином, були фебрильна нейтропенія (25,0 %), пневмонія (20,3 %) і гарячка (10,6 %). Інші менш часті серйозні побічні реакції в групі лікування азацитидином включали сепсис (5,1 %), анемію (4,2 %), нейтропенічний сепсис (3,0 %), інфекцію сечовивідних шляхів (3,0 %), тромбоцитопенію (2,5 %), нейтропенію (2,1 %) ), целюліт (2,1 %), запаморочення (2,1 %) і задишку (2,1 %).

Найчастіше відзначуваними (≥ 30 %) побічними реакціями при лікуванні азацитидином були шлунково-кишкові порушення, включно із запором (41,9 %), нудотою (39,8 %) та діареєю (36,9 %; зазвичай 1-2 ступеня); загальні розлади та реакції у місці введення, в тому числі гарячка (37,7 %; зазвичай 1-2 ступеня) і гематологічні явища, включно з фебрильною нейтропенією (32,2 %) і нейтропенією (30,1 %; зазвичай 3-4 ступеня).

Табличний перелік побічних реакцій

Таблиця 1, наведена нижче, містить побічні реакції, пов’язані з лікуванням азацитидином, отримані в ході основних клінічних досліджень з участю пацієнтів з МДС та ГМЛ і протягом періоду післяреєстраційного спостереження.

Частота побічних реакцій визначалася таким чином: дуже часті (≥ 1/10), часті (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасті (від ≥ 1/1000 до < 1/100); поодинокі (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); рідкісні (< 1/10000); частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі частоти

небажані ефекти представлені у порядку зменшення проявів. Побічні реакції подані в таблиці нижче відповідно до найвищої частоти, що спостерігалася в будь-якому з основних клінічних досліджень.

                 Побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів із МДС або ГМЛ,

            які отримували азацитидин (клінічні дослідження та післяреєстраційний період)

                                                                                                                                                    Таблиця 1

Клас систем органів	Дуже часті	Часті	Нечасті	Поодинокі	Частота невідома
Інфекції та інвазії	пневмонія* (у тому числі бактеріальна, вірусна та грибкова), назофарингіт	сепсис* (у тому числі бактеріальний, вірусний і грибковий),  нейтропенічний сепсис*, інфекція дихальних шляхів (включно з інфекцією верхніх відділів дихальних шляхів та бронхітом), інфекція сечовивідних шляхів, целюліт, дивертикуліт, грибкова інфекція порожнини рота, синусит, фарингіт, риніт, простий герпес, шкірна інфекція			некротичний фасциїт*
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти і  поліпи)					синдром диференціації*, а
З боку крові та лімфатичної системи	фебрильна нейтропенія*, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцито­пе­­нія, анемія	панцитопенія*, недостатність кісткового мозку
З боку імунної системи			реакції гіперчут­ливості
З боку обміну речовин та харчування	анорексія, зниження апетиту, гіпокаліємія	зневоднення		синдром лізису пухлини
Психічні розлади	безсоння	сплутаність свідомості, тривожність
З боку нервової системи	запамороче­н­ня, головний біль	внутрішньочерепний крововилив*, синкопе, сонливість, млявість
З боку органів зору		крововилив в око, кон’юнктивальний крововилив
Серцеві розлади		перикардіальний випіт	перикар­дит
Судинні розлади		гіпотензія*, гіпертензія, ортостатична гіпотензія, гематома
Респіраторні розлади, патологія середостіння та грудної клітини	задишка, носова кровотеча	плевральний випіт, задишка при  фізичному навантаженні, фаринго-ларингеальний біль		інтерсти-ціальне захворю-вання легень
З боку шлунково-кишкового тракту	діарея, блювання, запор, нудота, біль у животі (включно з дискомфортом у верхній частині та в животі)	шлунково-кишкова кровотеча* (включно з ротовою кровотечею), гемороїдальні кровотечі, стоматит, кровоточивість ясен, диспепсія
З боку печінки та жовчовивідних шляхів			печінкова недостат-ність*, прогресу­юча печінкова кома
З боку шкіри та підшкірної клітковини	петехії, свербіж (включно з генералізова-ним), висип, екхімоз	пурпура, алопеція, кропив’янка, еритема, макулярний висип	гострий фебрильний нейтрофі­льний дерматоз, гангреноз­на піодермія		шкірний васкуліт
З боку скелетно-м’язової та сполучної тканини	артралгія, біль опорно-рухового апарату (включно з болем у спині, кістках і кінцівках)	м’язові спазми, міалгія
З боку нирок і сечовивідних шляхів		ниркова недостатність*, гематурія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові	нирковий тубуляр­ний ацидоз
Загальні розлади та порушення у місці введення	гарячка*, втома, астенія, біль у грудях, еритема у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, реакція у місці ін’єкції (неуточнена)	синці, гематома, ущільнення, висип, свербіж, запалення, зміна кольору, вузлики та крововиливи (у місці ін’єкції), нездужання, озноб, крововилив у місці введення катетера		некроз місця введення (у місці введення)
Лабораторні аналізи	зниження маси тіла

* – у рідкісних випадках повідомлялося про летальні наслідки.

^а – див. розділ «Особливості застосування».

Опис окремих небажаних реакцій

Гематологічні побічні реакції

Гематологічні побічні реакції, про які найчастіше повідомляли (≥ 10 %), пов’язані з лікуванням азацитидином, включали анемію, тромбоцитопенію, нейтропенію, фебрильну нейтропенію та лейкопенію, і вони зазвичай були 3 або 4 ступеня. Існує більший ризик виникнення цих явищ протягом перших двох циклів лікування, після чого вони виникають з меншою частотою у пацієнтів з відновленням гематологічної функції. Більшість гематологічних побічних реакцій контролювалися шляхом регулярного моніторингу розгорнутого аналізу крові та відтермінунням введення азацитидину в наступному циклі, профілактичним призначенням антибіотиків та/або підтримкою факторами росту (наприклад, Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор)) для лікування нейтропенії та переливанням крові для контролю анемії або тромбоцитопенії, якщо це було необхідно.

Інфекції

Мієлосупресія може призвести до нейтропенії та підвищеного ризику інфекції. Повідомляли про серйозні побічні реакції, такі як сепсис, включно з нейтропенічним сепсисом, і пневмонію у пацієнтів, які отримували азацитидин, деякі з летальним наслідком. Інфекції можна лікувати за допомогою протиінфекційних препаратів і підтримки факторами росту (наприклад, Г-КСФ) для лікування нейтропенії.

Кровотеча

У пацієнтів, які отримують азацитидин, може виникнути кровотеча. Повідомляли про серйозні побічні реакції, такі як шлунково-кишкові кровотечі та внутрішньочерепні кровотечі. Пацієнти повинні перебувати під контролем щодо ознак і симптомів кровотечі, особливо пацієнти з уже наявною або пов’язаною з лікуванням тромбоцитопенією.

Підвищена чутливість

Повідомляли про серйозні реакції гіперчутливості у пацієнтів, які отримували азацитидин. У разі анафілактичної реакції лікування азацитидином слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування.

Побічні реакції з боку шкіри та підшкірної клітковини

Більшість реакцій з боку шкіри та підшкірної клітковини були пов’язані з місцем введення. Жодна з цих побічних реакцій не призвела до припинення застосування азацитидину або зниження дози азацитидину у базових дослідженнях. Більшість побічних реакцій виникали протягом перших двох циклів лікування та мали тенденцію до послаблення під час наступних циклів. Побічні реакції з боку підшкірної клітковини, такі як висип/запалення/свербіж у місці введення, висип, еритема та ураження шкіри, можуть вимагати лікування супутніми лікарськими засобами, такими як антигістамінні препарати, кортикостероїди та нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НПЗЗ). Ці шкірні реакції слід відрізняти від інфекцій м’яких тканин, які іноді виникають у місці введення. Повідомляли про інфекції м’яких тканин, включно з целюлітом і некротичним фасциїтом, які в рідкісних випадках призводили до летальних наслідків під час застосування азацитидину у післяреєстраційному періоді. Клінічна тактика у разі інфекційних небажаних реакцій описана в розділі «Побічні реакції», «Інфекції».

Шлунково-кишкові побічні реакції

Найчастіші побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, пов’язані з лікуванням азацитидином, включали запор, діарею, нудоту та блювання. Ці побічні реакції лікували симптоматично за допомогою протиблювальних засобів для контролю нудоти та блювання; протидіарейних засобів у разі діареї та проносних засобів та/або засобів для пом’якшення випорожнень під час запорів.

Побічні реакції з боку нирок

У пацієнтів, які отримували азацитидин, повідомляли про порушення функції нирок, починаючи від підвищення рівня креатиніну в сироватці крові та гематурії до ацидозу ниркових канальців, ниркової недостатності та летальних наслідків (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції з боку печінки

У пацієнтів зі значним пухлинним навантаженням через метастатичне захворювання повідомляли про печінкову недостатність, прогресуючу печінкову кому та летальний наслідок під час лікування азацитидином (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку серця

Дані клінічного дослідження, яке передбачало залучення пацієнтів із серцево-судинними або легеневими захворюваннями в анамнезі, показали збільшення розладів з боку серця у пацієнтів з уперше діагностованим ГМЛ, які отримували лікування азацитидином (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Наявна обмежена інформація щодо безпеки азацитидину для пацієнтів віком ≥ 85 років (у дослідженні AZA-AML-001 брали участь 14 [5,9 %] пацієнтів віком ≥ 85 років).

Діти

У дослідженні AZA-JMML-001 28 дітей (віком від 1 місяця до < 18 років) отримували лікування азацитидином з приводу МДС (n = 10) або ювенільного мієломоноцитарного лейкозу (ЮММЛ) (n = 18) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У всіх 28 пацієнтів спостерігалося принаймні одне небажане явище, а у 17 (60,7 %) – принаймні одне явище, пов’язане з лікуванням. Найпоширенішими побічними реакціями у  загальній дитячій популяції були гіпертермія, гематологічні явища, включно з анемією, тромбоцитопенією та фебрильною нейтропенією, а також порушення з боку шлунково-кишкового тракту, в тому числі запор і блювання.

У трьох учасників спостерігалися явища, пов’язані з лікуванням, що призвели до припинення прийому препарату (гіпертермія, прогресування захворювання та біль у животі).

У дослідженні AZA-AML-004 7 дітей (віком від 2 до 12 років) отримували лікування азацитидином з приводу ГМЛ під час молекулярного рецидиву після першої повної ремісії [CR1] (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

В усіх семи пацієнтів було відзначене принаймні одне небажане явище, пов’язане з лікуванням. Побічними реакціями, про які найчастіше повідомляли, були нейтропенія, нудота, лейкопенія, тромбоцитопенія, діарея та підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ). У двох пацієнтів виникло явище, пов’язане з лікуванням, яке призвело до припинення прийому препарату (фебрильна нейтропенія, нейтропенія).

Під час клінічного дослідження в обмеженої кількості дітей, які отримували азацитидин, не було виявлено нових сигналів небезпеки. Загальний профіль безпеки відповідав профілю дорослої популяції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності.

3 роки.

Після розведення

За умови розведення препарату Азацитидин Аккорд водою для ін’єкцій, яка не була охолоджена, хімічна та фізична стабільність розведеного лікарського засобу під час застосування була продемонстрована при 25 °C протягом 60 хвилин і при температурі від 2 °C до 8 °C протягом          8 годин.

Термін придатності розведеного лікарського засобу можна подовжити шляхом його розведення охолодженою (від 2 °C до 8 °C) водою для ін’єкцій. За умови розведення препарату Азацитидин Аккорд охолодженою (від 2 °C до 8 °C) водою для ін’єкцій хімічна та фізична стабільність розведеного лікарського засобу під час його застосування була продемонстрована при температурі від 2 °C до 8 °C протягом 22 годин.

З мікробіологічної точки зору розведений продукт слід використати негайно. Якщо його не використано негайно, користувач несе відповідальність за тривалість та умови зберігання протягом терміну його застосування, і цей термін не має перевищувати 8 годин при температурі від 2 °C до 8 °C у разі розведення водою для ін’єкцій, яка не була охолоджена, та 22 годин у разі розведення охолодженою (від 2 °C до 8 °C) водою для ін’єкцій.

Умови зберігання.

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Не змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім тих, що зазначені у розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка. По 100 мг у флаконі, по 1 флакону у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95-200, Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявник. Аккорд Хелскеа C.Л.У./Accord Healthcare S.L.U.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: [email protected].

Місцезнаходження заявника. Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона, Іспанія/World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.